COLA: uno studio clinico pilota sull'inibizione della COX-2 in LAM e TSC (COLA)

Background: la linfangioleiomiomatosi (LAM) è caratterizzata da distruzione polmonare cistica, angiomiolipomi renali (AML) e crescita delle cellule LAM all'interno dei vasi linfatici assiali e di molti altri organi e superfici. La LAM si verifica sia sporadicamente che in associazione con il complesso della sclerosi tuberosa (TSC). Sirolimus (rapamicina), un inibitore di mTORC1, ha dimostrato di stabilizzare il declino della funzione polmonare e ridurre le dimensioni del tumore dell'angiomiolipoma sia nei pazienti con TSC che in quelli sporadici con LAM. Tuttavia, l'interruzione della terapia con rapamicina provoca un declino ricorrente della funzione polmonare e la ricrescita dell'angiomiolipoma, suggerendo che potrebbe essere necessario un uso continuo per mantenere i suoi effetti benefici. Recentemente i ricercatori hanno scoperto che la funzione della cicloossigenasi (COX) è alterata nelle cellule prive di TSC2, inclusa una linea cellulare di angiomiolipoma derivata dal paziente LAM. I livelli di COX-2 sono aumentati, i livelli del metabolita delle prostaglandine sono aumentati e il trattamento con inibitori della COX-2 è efficace nel ridurre le dimensioni del tumore in due diversi modelli murini Tsc, uno un tumore nativo e l'altro un modello xenotrapianto. Inoltre, la rapamicina non influenza queste differenze nell'espressione di COX-2 o nei metaboliti delle prostaglandine.

Obiettivi/Ipotesi: I nostri studi preclinici indicano che il celecoxib (un inibitore specifico della COX-2) riduce le dimensioni dei tumori carenti di TSC2 nei modelli Tsc. Quindi i ricercatori propongono questo studio clinico pilota per testare la sicurezza e la tollerabilità del celecoxib nei pazienti con LAM, con una valutazione preliminare del potenziale beneficio utilizzando approcci multipli.

Obiettivi specifici: l'endpoint primario di questo studio pilota è testare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con celecoxib in pazienti con LAM da lieve a moderato, che non sono attualmente in sirolimus; e per valutare il potenziale beneficio di questo trattamento utilizzando quanto segue: 1. Spirometria, 2. Misurazione MRI delle dimensioni dell'angiomiolipoma, 3. Questionario respiratorio di St. George, 4. Livelli sierici di VEGF-D. Gli investigatori valuteranno i metaboliti delle prostaglandine del respiro esalato per confermare gli effetti del celecoxib. I ricercatori svilupperanno anche un nuovo biomarcatore di LAM per valutare la risposta, la misurazione quantitativa del numero di cellule LAM circolanti mutanti TSC2, mediante sequenziamento di nuova generazione.

Disegno dello studio: i ricercatori eseguiranno uno studio clinico pilota per studiare la sicurezza e la tollerabilità della terapia con celecoxib come agente singolo per i pazienti con LAM. I soggetti LAM che non assumono everolimus o rapamicina saranno trattati con celecoxib a 200 mg PO QD per 6 mesi. Saranno monitorati per la funzione respiratoria e le dimensioni dell'angiomiolipoma. Alla fine del periodo di 6 mesi, il celecoxib sarà interrotto e i soggetti saranno monitorati per altri 6 mesi.

Impatto clinico: Sirolimus è l'unica terapia medica che ha dimostrato di ridurre le dimensioni del tumore e stabilizzare la funzione polmonare nei pazienti con LAM e TSC-LAM. Sebbene il sirolimus abbia chiari benefici, i risultati dello studio MILES suggeriscono che è necessaria una terapia continua in qualche forma, poiché il tasso di declino della funzione polmonare è ripreso quando il sirolimus è stato interrotto. I ricercatori sperano che il celecoxib mostri benefici con una tossicità minima in questo studio e fornisca un approccio alternativo per il trattamento profilattico/preventivo a lungo termine dei pazienti con LAM da lieve a moderato. Il nostro studio includerà pazienti con TSC LAM, che spesso sembra essere più lentamente progressivo rispetto a LAM sporadico, e quindi la terapia a lungo termine con celecoxib può avere un particolare beneficio nella popolazione di TSC LAM. Inoltre, i ricercatori svilupperanno una misura quantitativa dei livelli di cellule LAM circolanti come parte di questo studio.