COLA : un essai clinique pilote sur l'inhibition de la COX-2 dans la LAM et la SCT (COLA)

Contexte : La lymphangioléiomyomatose (LAM) est caractérisée par une destruction pulmonaire kystique, des angiomyolipomes rénaux (AML) et une croissance des cellules LAM dans les vaisseaux lymphatiques axiaux et de multiples autres organes et surfaces. La LAM survient à la fois sporadiquement et en association avec le complexe de sclérose tubéreuse (TSC). Il a été démontré que le sirolimus (rapamycine), un inhibiteur de mTORC1, stabilise le déclin de la fonction pulmonaire et diminue la taille de la tumeur de l'angiomyolipome chez les patients TSC et LAM sporadiques. Cependant, l'arrêt du traitement à la rapamycine entraîne un déclin récurrent de la fonction pulmonaire et une recroissance de l'angiomyolipome, ce qui suggère qu'une utilisation continue peut être nécessaire pour maintenir ses effets bénéfiques. Récemment, les chercheurs ont découvert que la fonction de la cyclo-oxygénase (COX) est altérée dans les cellules dépourvues de TSC2, y compris dans une lignée cellulaire d'angiomyolipome dérivée d'un patient LAM. Les niveaux de COX-2 sont augmentés, les niveaux de métabolites de la prostaglandine sont augmentés et le traitement avec des inhibiteurs de la COX-2 est efficace pour réduire la taille de la tumeur dans deux modèles de souris Tsc différents, l'un une tumeur native et l'autre un modèle de xénogreffe. De plus, la rapamycine n'affecte pas ces différences d'expression de la COX-2 ou des métabolites des prostaglandines.

Objectifs/Hypothèse : Nos études précliniques indiquent que le célécoxib (un inhibiteur spécifique de la COX-2) diminue la taille des tumeurs déficientes en TSC2 dans les modèles Tsc. Par conséquent, les chercheurs proposent cet essai clinique pilote pour tester l'innocuité et la tolérabilité du célécoxib chez les patients atteints de LAM, avec une évaluation préliminaire des avantages potentiels à l'aide de plusieurs approches.

Objectifs spécifiques : Le critère d'évaluation principal de cet essai pilote est de tester l'innocuité et la tolérabilité du traitement par le célécoxib chez les patients atteints de LAM légère à modérée, qui ne sont pas actuellement sous sirolimus ; et pour évaluer le bénéfice potentiel de ce traitement à l'aide des éléments suivants : 1. Spirométrie, 2. Mesure par IRM de la taille de l'angiomyolipome, 3. Questionnaire respiratoire St. George, 4. Taux sériques de VEGF-D. Les enquêteurs évalueront les métabolites des prostaglandines du condensat de l'haleine expirée pour confirmer les effets du célécoxib. Les chercheurs développeront également un nouveau biomarqueur de LAM pour évaluer la réponse, la mesure quantitative du nombre de cellules LAM circulantes mutantes TSC2, par séquençage de nouvelle génération.

Conception de l'étude : les chercheurs réaliseront un essai clinique pilote pour étudier l'innocuité et la tolérabilité du traitement par le célécoxib en tant qu'agent unique pour les patients atteints de LAM. Les sujets LAM qui ne prennent pas d'évérolimus ou de rapamycine seront traités avec du célécoxib à 200 mg PO QD pendant 6 mois. Ils seront surveillés pour la fonction respiratoire et la taille de l'angiomyolipome. À la fin de la période de 6 mois, le célécoxib sera interrompu et les sujets seront surveillés pendant 6 mois supplémentaires.

Impact clinique : le sirolimus est le seul traitement médical dont il a été démontré qu'il réduit la taille de la tumeur et stabilise la fonction pulmonaire chez les patients atteints de LAM et de TSC-LAM. Bien que le sirolimus ait des avantages évidents, les résultats de l'essai MILES suggèrent qu'un traitement continu sous une forme ou une autre est nécessaire, car le taux de déclin de la fonction pulmonaire a repris lorsque le sirolimus a été arrêté. Les chercheurs espèrent que le célécoxib montrera des avantages avec une toxicité minimale dans cet essai et fournira une approche alternative pour le traitement prophylactique/préventif à long terme des patients atteints de LAM légère à modérée. Notre étude inclura des patients atteints de TSC LAM, qui semble souvent progresser plus lentement que la LAM sporadique, et par conséquent, un traitement à long terme avec le célécoxib peut avoir un avantage particulier dans la population de TSC LAM. De plus, les chercheurs développeront une mesure quantitative des niveaux de cellules LAM circulantes dans le cadre de cet essai.