COLA: Pilotażowe badanie kliniczne hamowania COX-2 w LAM i TSC (COLA)

Wstęp: Limfangioleiomiomatoza (LAM) charakteryzuje się torbielowatym zniszczeniem płuc, naczyniakomięśniakotłuszczakami nerki (AML) i wzrostem komórek LAM w osiowych naczyniach chłonnych oraz wielu innych narządach i powierzchniach. LAM występuje zarówno sporadycznie, jak iw połączeniu ze stwardnieniem guzowatym (TSC). Wykazano, że sirolimus (rapamycyna), inhibitor mTORC1, stabilizuje spadek czynności płuc i zmniejsza wielkość guza naczyniakomięśniakotłuszczaka zarówno u pacjentów z TSC, jak i sporadycznymi LAM. Jednak zaprzestanie terapii rapamycyną powoduje nawracające pogorszenie czynności płuc i ponowny wzrost naczyniakomięśniakotłuszczaka, co sugeruje, że do utrzymania korzystnych efektów może być wymagane ciągłe stosowanie. Niedawno badacze odkryli, że funkcja cyklooksygenazy (COX) jest zmieniona w komórkach pozbawionych TSC2, w tym w linii komórkowej naczyniakomięśniakotłuszczaka pochodzącej od pacjenta z LAM. Poziomy COX-2 są zwiększone, poziomy metabolitów prostaglandyn są zwiększone, a leczenie inhibitorami COX-2 jest skuteczne w zmniejszaniu wielkości guza w dwóch różnych mysich modelach Tsc, jednym z natywnym nowotworem, a drugim z ksenoprzeszczepem. Ponadto rapamycyna nie wpływa na te różnice w ekspresji COX-2 ani metabolitach prostaglandyn.

Cele/hipoteza: Nasze badania przedkliniczne wskazują, że celekoksyb (specyficzny inhibitor COX-2) zmniejsza rozmiar guzów z niedoborem TSC2 w modelach Tsc. Dlatego badacze proponują to pilotażowe badanie kliniczne w celu sprawdzenia bezpieczeństwa i tolerancji celekoksybu u pacjentów z LAM, ze wstępną oceną potencjalnych korzyści przy użyciu wielu podejść.

Cele szczegółowe: Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania pilotażowego jest zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji leczenia celekoksybem u pacjentów z łagodną do umiarkowanej LAM, którzy obecnie nie przyjmują syrolimusa; oraz ocenić potencjalne korzyści z tego leczenia za pomocą: 1. Spirometrii, 2. Pomiaru MRI rozmiaru naczyniakomięśniakotłuszczaka, 3. Kwestionariusza oddechowego św. Jerzego, 4. Stężenia VEGF-D w surowicy. Badacze ocenią wydychany kondensat metabolitów prostaglandyn, aby potwierdzić działanie celekoksybu. Badacze opracują również nowy biomarker LAM do oceny odpowiedzi, ilościowego pomiaru liczby krążących komórek LAM z mutacją TSC2, poprzez sekwencjonowanie nowej generacji.

Projekt badania: Badacze przeprowadzą pilotażowe badanie kliniczne w celu zbadania bezpieczeństwa i tolerancji leczenia celekoksybem w monoterapii u pacjentów z LAM. Osoby z LAM, które nie przyjmują ewerolimusu ani rapamycyny, będą leczone celekoksybem w dawce 200 mg doustnie raz na dobę przez 6 miesięcy. Będą monitorowani pod kątem czynności układu oddechowego i wielkości naczyniakomięśniakotłuszczaka. Pod koniec 6-miesięcznego okresu podawanie celekoksybu zostanie przerwane, a pacjenci będą monitorowani przez kolejne 6 miesięcy.

Wpływ kliniczny: Syrolimus jest jedyną terapią medyczną, która zmniejsza rozmiar guza i stabilizuje czynność płuc u pacjentów z LAM i TSC-LAM. Chociaż syrolimus przynosi wyraźne korzyści, wyniki badania MILES sugerują, że konieczna jest ciągła terapia w jakiejś postaci, ponieważ tempo pogarszania się czynności płuc zostało wznowione po odstawieniu syrolimusu. Badacze mają nadzieję, że celekoksyb przyniesie korzyści przy minimalnej toksyczności w tym badaniu i zapewni alternatywne podejście do długoterminowego leczenia profilaktycznego/zapobiegawczego pacjentów z łagodną do umiarkowanej LAM. Nasze badanie obejmie pacjentów z TSC LAM, która często wydaje się wolniej postępować niż sporadyczna LAM, a zatem długoterminowa terapia celekoksybem może przynieść szczególne korzyści w populacji TSC LAM. Ponadto badacze opracują ilościową miarę poziomów krążących komórek LAM w ramach tego badania.