COLA: Um ensaio clínico piloto de inibição de COX-2 em LAM e TSC (COLA)

Introdução: A linfangioleiomiomatose (LAM) é caracterizada por destruição pulmonar cística, angiomiolipomas renais (AMLs) e crescimento de células LAM dentro dos vasos linfáticos axiais e múltiplos outros órgãos e superfícies. A LAM ocorre tanto esporadicamente quanto em associação com o complexo da esclerose tuberosa (TSC). Sirolimus (rapamicina), um inibidor de mTORC1, demonstrou estabilizar o declínio da função pulmonar e diminuir o tamanho do tumor de angiomiolipoma em pacientes com TSC e LAM esporádica. No entanto, a interrupção da terapia com rapamicina resulta em declínio recorrente da função pulmonar e rebrota do angiomiolipoma, sugerindo que o uso contínuo pode ser necessário para manter seus efeitos benéficos. Recentemente, os investigadores descobriram que a função da ciclo-oxigenase (COX) é alterada em células sem TSC2, inclusive em uma linha celular de angiomiolipoma derivada de paciente com LAM. Os níveis de COX-2 são aumentados, os níveis de metabólitos de prostaglandina são aumentados e o tratamento com inibidores de COX-2 é eficaz na redução do tamanho do tumor em dois modelos diferentes de camundongos Tsc, um tumor nativo e o outro um modelo de xenoenxerto. Além disso, a rapamicina não afeta essas diferenças na expressão de COX-2 ou metabólitos de prostaglandinas.

Objetivos/Hipótese: Nossos estudos pré-clínicos indicam que o celecoxibe (um inibidor específico da COX-2) diminui o tamanho dos tumores deficientes em TSC2 em modelos de Tsc. Assim, os investigadores propõem este ensaio clínico piloto para testar a segurança e tolerabilidade do celecoxib em pacientes com LAM, com avaliação preliminar do benefício potencial usando várias abordagens.

Objetivos específicos: O objetivo primário deste estudo piloto é testar a segurança e a tolerabilidade do tratamento com celecoxibe em pacientes com LAM leve a moderada, que não estão atualmente em uso de sirolimus; e para avaliar o benefício potencial deste tratamento usando o seguinte: 1. Espirometria, 2. Medição por ressonância magnética do tamanho do angiomiolipoma, 3. Questionário respiratório de St. George, 4. Níveis séricos de VEGF-D. Os investigadores avaliarão os metabólitos de prostaglandina do condensado do ar exalado para confirmar os efeitos do celecoxibe. Os investigadores também desenvolverão um novo biomarcador de LAM para avaliar a resposta, medição quantitativa do número de células LAM mutantes TSC2 circulantes, por sequenciamento de próxima geração.

Desenho do estudo: Os investigadores realizarão um ensaio clínico piloto para investigar a segurança e a tolerabilidade da terapia com celecoxibe como agente único para pacientes com LAM. Indivíduos com LAM que não estão tomando everolimus ou rapamicina serão tratados com celecoxib a 200 mg PO QD por 6 meses. Eles serão monitorados quanto à função respiratória e tamanho do angiomiolipoma. Ao final do período de 6 meses, o celecoxib será descontinuado e os indivíduos serão monitorados por mais 6 meses.

Impacto clínico: Sirolimus é a única terapia médica que demonstrou reduzir o tamanho do tumor e estabilizar a função pulmonar em pacientes com LAM e TSC-LAM. Embora o sirolimus tenha benefícios claros, os resultados do estudo MILES sugerem que a terapia contínua de alguma forma é necessária, pois a taxa de declínio da função pulmonar recomeçou quando o sirolimus foi descontinuado. Os investigadores esperam que o celecoxib mostre benefício com toxicidade mínima neste estudo e forneça uma abordagem alternativa para o tratamento profilático/preventivo de longo prazo de pacientes com LAM leve a moderada. Nosso estudo incluirá pacientes com TSC LAM, que muitas vezes parece ser mais lentamente progressivo do que LAM esporádico e, portanto, a terapia de longo prazo com celecoxib pode ter um benefício particular na população TSC LAM. Além disso, os investigadores desenvolverão uma medida quantitativa dos níveis circulantes de células LAM como parte deste estudo.