COLA: un ensayo clínico piloto de inhibición de la COX-2 en LAM y TSC (COLA)

Antecedentes: la linfangioleiomiomatosis (LAM) se caracteriza por la destrucción quística de los pulmones, los angiomiolipomas renales (AML) y el crecimiento de células LAM dentro de los vasos linfáticos axiales y muchos otros órganos y superficies. LAM ocurre tanto esporádicamente como en asociación con el complejo de esclerosis tuberosa (TSC). Se ha demostrado que sirolimus (rapamicina), un inhibidor de mTORC1, estabiliza el deterioro de la función pulmonar y reduce el tamaño del tumor angiomiolipoma tanto en pacientes con TSC como con LAM esporádica. Sin embargo, el cese de la terapia con rapamicina da como resultado una disminución recurrente de la función pulmonar y un nuevo crecimiento del angiomiolipoma, lo que sugiere que puede ser necesario el uso continuo para mantener sus efectos beneficiosos. Recientemente, los investigadores han descubierto que la función de la ciclooxigenasa (COX) está alterada en células que carecen de TSC2, incluso en una línea celular de angiomiolipoma derivada de pacientes con LAM. Los niveles de COX-2 aumentan, los niveles de metabolitos de prostaglandina aumentan y el tratamiento con inhibidores de la COX-2 es eficaz para reducir el tamaño del tumor en dos modelos diferentes de ratones Tsc, uno de tumor nativo y el otro de xenoinjerto. Además, la rapamicina no afecta estas diferencias en la expresión de COX-2 ni en los metabolitos de las prostaglandinas.

Objetivos/hipótesis: Nuestros estudios preclínicos indican que celecoxib (un inhibidor específico de la COX-2) disminuye el tamaño de los tumores deficientes en TSC2 en modelos de Tsc. Por lo tanto, los investigadores proponen este ensayo clínico piloto para probar la seguridad y la tolerabilidad de celecoxib en pacientes con LAM, con una evaluación preliminar del beneficio potencial utilizando múltiples enfoques.

Objetivos específicos: La variable principal de este ensayo piloto es probar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con celecoxib en pacientes con LAM de leve a moderada, que actualmente no toman sirolimus; y para evaluar el beneficio potencial de este tratamiento usando lo siguiente: 1. Espirometría, 2. Medición de IRM del tamaño del angiomiolipoma, 3. Cuestionario respiratorio de St. George, 4. Niveles séricos de VEGF-D. Los investigadores evaluarán los metabolitos de prostaglandina condensados ​​en el aliento exhalado para confirmar los efectos de celecoxib. Los investigadores también desarrollarán un nuevo biomarcador de LAM para evaluar la respuesta, la medición cuantitativa del número de células LAM circulantes mutantes TSC2, mediante secuenciación de próxima generación.

Diseño del estudio: Los investigadores realizarán un ensayo clínico piloto para investigar la seguridad y la tolerabilidad de la terapia con celecoxib como agente único para pacientes con LAM. Los sujetos LAM que no estén tomando everolimus o rapamicina serán tratados con celecoxib a 200 mg PO QD durante 6 meses. Se les controlará la función respiratoria y el tamaño del angiomiolipoma. Al final del período de 6 meses, se suspenderá el celecoxib y se controlará a los sujetos durante otros 6 meses.

Impacto clínico: Sirolimus es la única terapia médica que ha demostrado reducir el tamaño del tumor y estabilizar la función pulmonar en pacientes con LAM y TSC-LAM. Aunque el sirolimus tiene beneficios claros, los resultados del ensayo MILES sugieren que se requiere una terapia continua de alguna forma, ya que la tasa de disminución de la función pulmonar se reanudó cuando se suspendió el sirolimus. Los investigadores esperan que celecoxib muestre beneficios con una toxicidad mínima en este ensayo y proporcione un enfoque alternativo para el tratamiento profiláctico/preventivo a largo plazo de pacientes con LAM de leve a moderada. Nuestro estudio incluirá pacientes con TSC LAM, que a menudo parece progresar más lentamente que la LAM esporádica y, por lo tanto, la terapia a largo plazo con celecoxib puede tener un beneficio particular en la población de TSC LAM. Además, los investigadores desarrollarán una medida cuantitativa de los niveles de células LAM circulantes como parte de este ensayo.