COLA: пилотное клиническое испытание ингибирования ЦОГ-2 при ЛАМ и ТС (COLA)

Актуальность: Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) характеризуется кистозной деструкцией легких, ангиомиолипомами почек (АМЛ) и ростом клеток ЛАМ в осевых лимфатических сосудах и многих других органах и поверхностях. ЛАМ встречается как спорадически, так и в сочетании с комплексом туберозного склероза (ТС). Было показано, что сиролимус (рапамицин), ингибитор mTORC1, стабилизирует снижение функции легких и уменьшает размер опухоли ангиомиолипомы как у пациентов с ТС, так и у пациентов со спорадическим ЛАМ. Однако прекращение терапии рапамицином приводит к рецидивирующему снижению функции легких и повторному росту ангиомиолипомы, что позволяет предположить, что для поддержания его полезных эффектов может потребоваться постоянное его применение. Недавно исследователи обнаружили, что функция циклооксигеназы (ЦОГ) изменена в клетках, лишенных TSC2, в том числе в клеточной линии ангиомиолипомы, полученной от пациентов с LAM. Уровни ЦОГ-2 повышены, уровни метаболитов простагландинов повышены, а лечение ингибиторами ЦОГ-2 эффективно для уменьшения размера опухоли в двух разных моделях мышей Tsc, одна - нативная опухоль, а другая - модель ксенотрансплантата. Кроме того, рапамицин не влияет на эти различия в экспрессии ЦОГ-2 или метаболитов простагландинов.

Цели/гипотеза. Наши доклинические исследования показывают, что целекоксиб (специфический ингибитор ЦОГ-2) уменьшает размер опухолей с дефицитом TSC2 в моделях Tsc. Поэтому исследователи предлагают провести пилотное клиническое исследование для проверки безопасности и переносимости целекоксиба у пациентов с ЛАМ с предварительной оценкой потенциальной пользы с использованием нескольких подходов.

Конкретные цели. Первичной конечной точкой этого пилотного исследования является проверка безопасности и переносимости лечения целекоксибом у пациентов с ЛАМ легкой и средней степени тяжести, которые в настоящее время не принимают сиролимус; и оценить потенциальную пользу этого лечения, используя следующее: 1. Спирометрия, 2. МРТ-измерение размера ангиомиолипомы, 3. Респираторный опросник Св. Георгия, 4. Уровни VEGF-D в сыворотке. Исследователи оценят метаболиты простагландинов в конденсате выдыхаемого воздуха, чтобы подтвердить эффекты целекоксиба. Исследователи также разработают новый биомаркер LAM для оценки ответа, количественного измерения количества мутантных TSC2, циркулирующих клеток LAM, путем секвенирования следующего поколения.

Дизайн исследования: Исследователи проведут пилотное клиническое исследование для изучения безопасности и переносимости терапии целекоксибом в качестве монотерапии у пациентов с ЛАМ. Субъекты с ЛАМ, которые не принимают эверолимус или рапамицин, будут получать целекоксиб в дозе 200 мг перорально QD в течение 6 месяцев. У них будут контролировать дыхательную функцию и размер ангиомиолипомы. В конце 6-месячного периода прием целекоксиба будет прекращен, и субъекты будут находиться под наблюдением еще в течение 6 месяцев.

Клиническое воздействие: сиролимус является единственным медикаментозным средством, уменьшающим размер опухоли и стабилизирующим функцию легких у пациентов с ЛАМ и ТС-ЛАМ. Хотя сиролимус имеет явные преимущества, результаты исследования MILES показывают, что необходима непрерывная терапия в той или иной форме, поскольку скорость снижения функции легких возобновилась после прекращения приема сиролимуса. Исследователи надеются, что целекоксиб продемонстрирует пользу при минимальной токсичности в этом исследовании и предоставит альтернативный подход для долгосрочного профилактического/превентивного лечения пациентов с ЛАМ легкой и средней степени тяжести. В наше исследование будут включены пациенты с ТС ЛАМ, который часто более медленно прогрессирует, чем спорадический ЛАМ, и, следовательно, длительная терапия целекоксибом может иметь особую пользу у пациентов с ТС ЛАМ. Кроме того, исследователи разработают количественную меру уровня циркулирующих клеток LAM в рамках этого исследования.