COLA: een pilot-klinisch onderzoek naar COX-2-remming bij LAM en TSC (COLA)

Achtergrond: Lymfangioleiomyomatose (LAM) wordt gekenmerkt door cystische longvernietiging, nierangiomyolipomen (AML's) en LAM-celgroei in de axiale lymfevaten en meerdere andere organen en oppervlakken. LAM komt zowel sporadisch voor als in combinatie met het tubereuze sclerosecomplex (TSC). Van sirolimus (rapamycine), een mTORC1-remmer, is aangetoond dat het de achteruitgang van de longfunctie stabiliseert en de tumorgrootte van angiomyolipoma vermindert bij zowel TSC- als sporadische LAM-patiënten. Stopzetting van de behandeling met rapamycine resulteert echter in terugkerende achteruitgang van de longfunctie en hergroei van angiomyolipoom, wat suggereert dat continu gebruik nodig kan zijn om de gunstige effecten te behouden. Onlangs hebben de onderzoekers ontdekt dat de cyclo-oxygenase (COX) -functie is veranderd in cellen zonder TSC2, inclusief in een van een LAM-patiënt afgeleide angiomyolipoma-cellijn. COX-2-spiegels zijn verhoogd, prostaglandinemetabolietspiegels zijn verhoogd en behandeling met COX-2-remmers is effectief bij het verkleinen van de tumorgrootte in twee verschillende Tsc-muismodellen, één een natieve tumor en de andere een xenotransplantaatmodel. Bovendien heeft rapamycine geen invloed op deze verschillen in COX-2-expressie of prostaglandinemetabolieten.

Doelstellingen/Hypothese: Onze preklinische onderzoeken geven aan dat celecoxib (een COX-2-specifieke remmer) de grootte van TSC2-deficiënte tumoren in Tsc-modellen verkleint. Daarom stellen de onderzoekers deze Pilot Clinical Trial voor om de veiligheid en verdraagbaarheid van celecoxib bij patiënten met LAM te testen, met een voorlopige beoordeling van het potentiële voordeel met behulp van meerdere benaderingen.

Specifieke doelstellingen: Het primaire eindpunt van deze proefstudie is het testen van de veiligheid en verdraagbaarheid van behandeling met celecoxib bij patiënten met milde tot matige LAM, die momenteel geen sirolimus gebruiken; en om het potentiële voordeel van deze behandeling te beoordelen met behulp van het volgende: 1. spirometrie, 2. MRI-meting van de grootte van angiomyolipoma, 3. St. George's Respiratory Questionnaire, 4. VEGF-D-serumspiegels. De onderzoekers zullen de uitgeademde adem condensaat prostaglandine metabolieten beoordelen om de effecten van celecoxib te bevestigen. De onderzoekers zullen ook een nieuwe biomarker van LAM ontwikkelen om de respons te beoordelen, kwantitatieve meting van het aantal TSC2-mutante circulerende LAM-cellen, door sequencing van de volgende generatie.

Onderzoeksopzet: De onderzoekers zullen een klinische pilootstudie uitvoeren om de veiligheid en verdraagbaarheid van celecoxib-therapie als monotherapie voor patiënten met LAM te onderzoeken. LAM-proefpersonen die geen everolimus of rapamycine gebruiken, zullen gedurende 6 maanden worden behandeld met celecoxib in een dosis van 200 mg oraal eenmaal daags. Ze zullen worden gecontroleerd op ademhalingsfunctie en angiomyolipoomgrootte. Aan het einde van de periode van 6 maanden zal celecoxib worden gestaakt en zullen proefpersonen nog 6 maanden worden gevolgd.

Klinische impact: Sirolimus is de enige medische therapie waarvan is aangetoond dat het de tumorgrootte verkleint en de longfunctie stabiliseert bij patiënten met LAM en TSC-LAM. Hoewel sirolimus duidelijke voordelen heeft, suggereren de resultaten van de MILES-studie dat continue therapie in een of andere vorm vereist is, aangezien de snelheid van achteruitgang van de longfunctie hervatte toen sirolimus werd stopgezet. De onderzoekers hopen dat celecoxib voordeel zal opleveren met minimale toxiciteit in deze studie, en een alternatieve benadering zal bieden voor de profylactische/preventieve behandeling op lange termijn van patiënten met milde tot matige LAM. Onze studie zal patiënten met TSC LAM omvatten, die vaak langzamer progressief lijkt te zijn dan sporadische LAM, en daarom kan langdurige therapie met celecoxib met name voordeel hebben bij de TSC LAM-populatie. Daarnaast zullen de onderzoekers een kwantitatieve meting van circulerende LAM-celniveaus ontwikkelen als onderdeel van deze studie.