COLA: Et klinisk pilotforsøg med COX-2-hæmning i LAM og TSC (COLA)

Baggrund: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) er karakteriseret ved cystisk lungedestruktion, nyre-angiomyolipomer (AML'er) og LAM-cellevækst i de aksiale lymfatiske organer og flere andre organer og overflader. LAM forekommer både sporadisk og i forbindelse med tuberøs sklerosekompleks (TSC). Sirolimus (rapamycin), en mTORC1-hæmmer, har vist sig at stabilisere lungefunktionsfald og reducere angiomyolipomtumorstørrelse hos både TSC- og sporadiske LAM-patienter. Ophør af rapamycinbehandling resulterer imidlertid i tilbagevendende fald i lungefunktionen og genvækst af angiomyolipom, hvilket tyder på, at kontinuerlig brug kan være nødvendig for at bevare dets gavnlige virkninger. For nylig har efterforskerne opdaget, at cyclo-oxygenase (COX) funktion er ændret i celler, der mangler TSC2, herunder i en LAM patient-afledt angiomyolipoma cellelinje. COX-2-niveauer øges, prostaglandinmetabolitniveauer øges, og behandling med COX-2-hæmmere er effektiv til at reducere tumorstørrelse i to forskellige Tsc-musemodeller, den ene en naturlig tumor og den anden en xenograft-model. Desuden påvirker rapamycin ikke disse forskelle i COX-2-ekspression eller prostaglandinmetabolitter.

Mål/hypotese: Vores prækliniske undersøgelser indikerer, at celecoxib (en COX-2-specifik hæmmer) reducerer størrelsen af ​​TSC2-mangelfulde tumorer i Tsc-modeller. Derfor foreslår efterforskerne dette kliniske pilotforsøg for at teste sikkerheden og tolerabiliteten af ​​celecoxib hos patienter med LAM, med en foreløbig vurdering af potentielle fordele ved brug af flere tilgange.

Specifikke mål: Det primære endepunkt for dette pilotforsøg er at teste sikkerheden og tolerabiliteten af ​​behandling med celecoxib hos patienter med mild til moderat LAM, som i øjeblikket ikke er på sirolimus; og at vurdere den potentielle fordel ved denne behandling ved hjælp af følgende: 1. Spirometri, 2. MRI-måling af angiomyolipomstørrelse, 3. St. George's Respiratory Questionnaire, 4. VEGF-D serumniveauer. Efterforskerne vil vurdere udåndingskondensat prostaglandinmetabolitter for at bekræfte virkningerne af celecoxib. Efterforskerne vil også udvikle en ny biomarkør for LAM til at vurdere respons, kvantitativ måling af antallet af TSC2 mutant cirkulerende LAM-celler, ved næste generations sekventering.

Studiedesign: Efterforskerne vil udføre et klinisk pilotforsøg for at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​celecoxib-behandling som et enkelt middel til patienter med LAM. LAM-personer, som ikke tager everolimus eller rapamycin, vil blive behandlet med celecoxib ved 200 mg PO QD i 6 måneder. De vil blive overvåget for åndedrætsfunktion og angiomyolipomstørrelse. Ved afslutningen af ​​6-månedersperioden vil celecoxib blive seponeret, og forsøgspersoner vil blive overvåget i yderligere 6 måneder.

Klinisk effekt: Sirolimus er den eneste medicinske behandling, der er vist at reducere tumorstørrelse og stabilisere lungefunktionen hos patienter med LAM og TSC-LAM. Selvom sirolimus har klare fordele, tyder resultater fra MILES-studiet på, at kontinuerlig behandling i en eller anden form er påkrævet, da hastigheden af ​​fald i lungefunktionen genoptog, når sirolimus blev seponeret. Forskerne håber, at celecoxib vil vise fordele med minimal toksicitet i dette forsøg og give en alternativ tilgang til langsigtet profylaktisk/forebyggende behandling af patienter med mild til moderat LAM. Vores undersøgelse vil omfatte patienter med TSC LAM, som ofte ser ud til at være langsommere progressiv end sporadisk LAM, og derfor kan langtidsbehandling med celecoxib have særlig fordel i TSC LAM-populationen. Derudover vil efterforskerne udvikle et kvantitativt mål for cirkulerende LAM-celleniveauer som en del af dette forsøg.