COLA: En klinisk pilotforsøk av COX-2-hemming i LAM og TSC (COLA)

Bakgrunn: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) er preget av cystisk lungeødeleggelse, nyre-angiomyolipomer (AML) og LAM-cellevekst i de aksiale lymfene og flere andre organer og overflater. LAM forekommer både sporadisk og i forbindelse med tuberøs sklerosekompleks (TSC). Sirolimus (rapamycin), en mTORC1-hemmer, har vist seg å stabilisere lungefunksjonsnedgang og redusere angiomyolipomtumorstørrelse hos både TSC og sporadiske LAM-pasienter. Seponering av rapamycinbehandling resulterer imidlertid i tilbakevendende reduksjon i lungefunksjon og gjenvekst av angiomyolipom, noe som tyder på at kontinuerlig bruk kan være nødvendig for å opprettholde dens fordelaktige effekter. Nylig har etterforskerne oppdaget at cyclo-oxygenase (COX) funksjon er endret i celler som mangler TSC2, inkludert i en LAM pasient-avledet angiomyolipoma cellelinje. COX-2-nivåer økes, prostaglandinmetabolittnivåer økes, og behandling med COX-2-hemmere er effektive for å redusere tumorstørrelse i to forskjellige Tsc-musemodeller, en en naturlig svulst og den andre en xenograft-modell. Videre påvirker ikke rapamycin disse forskjellene i COX-2-ekspresjon eller prostaglandinmetabolitter.

Mål/hypotese: Våre prekliniske studier indikerer at celecoxib (en COX-2-spesifikk hemmer) reduserer størrelsen på TSC2-mangelfulle svulster i Tsc-modeller. Derfor foreslår etterforskerne denne kliniske pilotstudien for å teste sikkerheten og toleransen til celecoxib hos pasienter med LAM, med en foreløpig vurdering av potensiell fordel ved bruk av flere tilnærminger.

Spesifikke mål: Det primære endepunktet for denne pilotstudien er å teste sikkerheten og tolerabiliteten av behandling med celecoxib hos pasienter med mild til moderat LAM, som for øyeblikket ikke er på sirolimus; og for å vurdere den potensielle fordelen med denne behandlingen ved å bruke følgende: 1. Spirometri, 2. MR-måling av angiomyolipomstørrelse, 3. St. George's Respiratory Questionnaire, 4. VEGF-D serumnivåer. Etterforskerne vil vurdere utåndingskondensat prostaglandinmetabolitter for å bekrefte effekten av celecoxib. Etterforskerne vil også utvikle en ny biomarkør for LAM for å vurdere respons, kvantitativ måling av antall TSC2-mutante sirkulerende LAM-celler, ved neste generasjons sekvensering.

Studiedesign: Etterforskerne vil utføre en klinisk pilotstudie for å undersøke sikkerheten og toleransen til celecoxib-behandling som enkeltmiddel for pasienter med LAM. LAM-personer som ikke tar everolimus eller rapamycin vil bli behandlet med celecoxib ved 200 mg PO QD i 6 måneder. De vil bli overvåket for respirasjonsfunksjon og angiomyolipomstørrelse. Ved slutten av 6-månedersperioden vil celecoxib seponeres, og forsøkspersoner vil bli overvåket i ytterligere 6 måneder.

Klinisk effekt: Sirolimus er den eneste medisinske behandlingen som er vist å redusere tumorstørrelse og stabilisere lungefunksjonen hos pasienter med LAM og TSC-LAM. Selv om sirolimus har klare fordeler, tyder resultatene fra MILES-studien på at kontinuerlig behandling i en eller annen form er nødvendig, ettersom frekvensen av nedgang i lungefunksjonen gjenopptok når sirolimus ble seponert. Etterforskerne håper at celecoxib vil vise fordel med minimal toksisitet i denne studien, og gi en alternativ tilnærming for langsiktig profylaktisk/forebyggende behandling av pasienter med mild til moderat LAM. Vår studie vil inkludere pasienter med TSC LAM, som ofte ser ut til å være langsommere progressiv enn sporadisk LAM, og derfor kan langtidsbehandling med celecoxib ha spesiell fordel i TSC LAM-populasjonen. I tillegg vil etterforskerne utvikle et kvantitativt mål på sirkulerende LAM-cellenivåer som en del av denne studien.