COLA: LAM 및 TSC에서 COX-2 억제의 파일럿 임상 시험 (COLA)

배경: 림프관평활근종증(LAM)은 낭포성 폐 파괴, 신장 혈관근지방종(AML), 축 림프관 및 여러 다른 기관과 표면 내에서 LAM 세포 성장을 특징으로 합니다. LAM은 산발적으로 그리고 결절성 경화증(TSC)과 관련하여 발생합니다. mTORC1 억제제인 ​​Sirolimus(라파마이신)는 TSC 및 산발성 LAM 환자 모두에서 폐 기능 감소를 안정화하고 혈관근지방종 종양 크기를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그러나, 라파마이신 요법의 중단은 폐 기능의 재발성 감소 및 혈관지방종의 재성장을 초래하여 유익한 효과를 유지하기 위해 지속적인 사용이 필요할 수 있음을 시사합니다. 최근 연구자들은 LAM 환자 유래 혈관근지방종 세포주를 포함하여 TSC2가 결여된 세포에서 COX(cyclo-oxygenase) 기능이 변경된다는 것을 발견했습니다. COX-2 수치가 증가하고, 프로스타글란딘 대사물 수치가 증가하며, COX-2 억제제를 사용한 치료는 두 가지 다른 Tsc 마우스 모델(하나는 천연 종양, 다른 하나는 이종이식 모델)에서 종양 크기를 줄이는 데 효과적입니다. 또한, 라파마이신은 COX-2 발현 또는 프로스타글란딘 대사산물의 이러한 차이에 영향을 미치지 않습니다.

목표/가설: 우리의 전임상 연구는 celecoxib(COX-2 특정 억제제)가 Tsc 모델에서 TSC2 결핍 종양의 크기를 감소시킨다는 것을 나타냅니다. 따라서 조사관은 LAM 환자에서 셀레콕시브의 안전성과 내약성을 테스트하기 위해 여러 접근법을 사용하여 잠재적인 이점을 예비 평가하기 위해 이 파일럿 임상 시험을 제안합니다.

구체적인 목표: 이 파일럿 시험의 1차 종점은 현재 시롤리무스를 사용하지 않는 경증에서 중등도의 LAM 환자를 대상으로 셀레콕시브 치료의 안전성과 내약성을 테스트하는 것입니다. 다음을 사용하여 이 치료의 잠재적 이점을 평가합니다: 1. 폐활량계, 2. 혈관근지방종 크기의 MRI 측정, 3. 세인트 조지 호흡기 질문지, 4. VEGF-D 혈청 수치. 조사관은 세레콕시브의 효과를 확인하기 위해 날숨 응축물 프로스타글란딘 대사산물을 평가할 것입니다. 연구자들은 또한 반응을 평가하기 위해 LAM의 새로운 바이오마커를 개발할 예정이며, 차세대 시퀀싱을 통해 TSC2 돌연변이 순환 LAM 세포의 수를 정량적으로 측정할 것입니다.

연구 설계: 조사관은 LAM 환자를 위한 단일 제제로서 셀레콕시브 요법의 안전성과 내약성을 조사하기 위해 파일럿 임상 시험을 수행할 것입니다. 에베로리무스 또는 라파마이신을 복용하지 않는 LAM 피험자는 6개월 동안 200mg PO QD의 셀레콕시브로 치료받게 됩니다. 그들은 호흡 기능 및 혈관근육지방종 크기에 대해 모니터링될 것입니다. 6개월 기간이 끝나면 셀레콕시브를 중단하고 피험자를 6개월 더 모니터링합니다.

임상적 영향: Sirolimus는 LAM 및 TSC-LAM 환자에서 종양 크기를 줄이고 폐 기능을 안정화하는 것으로 나타난 유일한 의료 요법입니다. 시롤리무스는 분명한 이점이 있지만, MILES 시험 결과는 시롤리무스를 중단했을 때 폐 기능 감소율이 재개되었기 때문에 어떤 형태로든 지속적인 치료가 필요함을 시사합니다. 연구자들은 셀레콕시브가 이 시험에서 최소한의 독성으로 이점을 보여주고 경증에서 중등도 LAM 환자의 장기 예방/예방 치료를 위한 대안적 접근법을 제공하기를 희망합니다. 우리의 연구에는 종종 산발성 LAM보다 더 천천히 진행되는 것으로 보이는 TSC LAM 환자가 포함될 것이며 따라서 셀레콕시브를 사용한 장기 요법은 TSC LAM 인구에서 특별한 이점을 가질 수 있습니다. 또한 조사관은 이 시험의 일환으로 순환하는 LAM 세포 수준의 정량적 측정을 개발할 것입니다.