COLA: Pilotní klinická studie inhibice COX-2 u LAM a TSC (COLA)

Východiska: Lymfangioleiomyomatóza (LAM) je charakterizována cystickou destrukcí plic, angiomyolipomy ledvin (AML) a růstem buněk LAM v axiálních lymfatických cestách a mnoha dalších orgánech a površích. LAM se vyskytuje jak sporadicky, tak ve spojení s komplexem tuberózní sklerózy (TSC). Bylo prokázáno, že sirolimus (rapamycin), inhibitor mTORC1, stabilizuje pokles funkce plic a snižuje velikost nádoru angiomyolipomu jak u pacientů s TSC, tak u sporadických pacientů s LAM. Ukončení léčby rapamycinem však vede k opakovanému poklesu funkce plic a opětovnému růstu angiomyolipomu, což naznačuje, že k udržení jeho příznivých účinků může být nutné nepřetržité užívání. Nedávno výzkumníci objevili, že funkce cyklooxygenázy (COX) je změněna v buňkách postrádajících TSC2, včetně buněčné linie angiomyolipomu odvozeného od pacienta LAM. Hladiny COX-2 jsou zvýšené, hladiny metabolitů prostaglandinu jsou zvýšené a léčba inhibitory COX-2 je účinná při snižování velikosti nádoru u dvou různých modelů myší Tsc, jednoho s nativním nádorem a druhého s xenoimplantátovým modelem. Kromě toho rapamycin neovlivňuje tyto rozdíly v expresi COX-2 nebo metabolitech prostaglandinu.

Cíle/Hypotéza: Naše preklinické studie ukazují, že celekoxib (specifický inhibitor COX-2) zmenšuje velikost TSC2-deficientních nádorů v modelech Tsc. Vyšetřovatelé proto navrhují tuto pilotní klinickou studii k testování bezpečnosti a snášenlivosti celekoxibu u pacientů s LAM s předběžným posouzením potenciálního přínosu pomocí více přístupů.

Specifické cíle: Primárním cílovým parametrem této pilotní studie je otestovat bezpečnost a snášenlivost léčby celekoxibem u pacientů s mírnou až středně závažnou LAM, kteří v současné době neužívají sirolimus; a zhodnotit potenciální přínos této léčby pomocí následujících: 1. Spirometrie, 2. MRI měření velikosti angiomyolipomu, 3. St. George's Respiratory Questionnaire, 4. sérových hladin VEGF-D. Vyšetřovatelé vyhodnotí metabolity prostaglandinu kondenzátu vydechovaného vzduchu, aby potvrdili účinky celekoxibu. Vyšetřovatelé také vyvinou nový biomarker LAM pro hodnocení odpovědi, kvantitativní měření počtu TSC2 mutantních cirkulujících buněk LAM, pomocí sekvenování nové generace.

Návrh studie: Vyšetřovatelé provedou pilotní klinickou studii, aby prozkoumali bezpečnost a snášenlivost léčby celekoxibem jako samostatné látky u pacientů s LAM. Subjekty LAM, které neužívají everolimus nebo rapamycin, budou léčeny celekoxibem v dávce 200 mg PO QD po dobu 6 měsíců. U nich bude sledována respirační funkce a velikost angiomyolipomu. Na konci 6měsíčního období bude celekoxib vysazen a subjekty budou sledovány dalších 6 měsíců.

Klinický dopad: Sirolimus je jedinou léčebnou terapií, u které bylo prokázáno, že snižuje velikost nádoru a stabilizuje funkci plic u pacientů s LAM a TSC-LAM. Ačkoli má sirolimus jasné výhody, výsledky studie MILES naznačují, že je v určité formě nutná nepřetržitá léčba, protože po vysazení sirolimu se obnovila rychlost poklesu plicních funkcí. Vyšetřovatelé doufají, že celekoxib prokáže v této studii přínos s minimální toxicitou a poskytne alternativní přístup pro dlouhodobou profylaktickou/preventivní léčbu pacientů s mírnou až středně závažnou LAM. Naše studie bude zahrnovat pacienty s TSC LAM, který se často zdá být pomaleji progresivní než sporadický LAM, a proto může mít dlouhodobá léčba celekoxibem zvláštní přínos v populaci TSC LAM. Kromě toho výzkumníci vyvinou v rámci této studie kvantitativní měření hladin cirkulujících buněk LAM.