COLA: Eine klinische Pilotstudie zur COX-2-Hemmung bei LAM und TSC (COLA)

Hintergrund: Die Lymphangioleiomyomatose (LAM) ist gekennzeichnet durch zystische Lungenzerstörung, Nieren-Angiomyolipome (AMLs) und LAM-Zellwachstum innerhalb der axialen Lymphgefäße und mehrerer anderer Organe und Oberflächen. LAM tritt sowohl sporadisch als auch in Verbindung mit dem Tuberösen-Sklerose-Komplex (TSC) auf. Sirolimus (Rapamycin), ein mTORC1-Inhibitor, stabilisiert nachweislich die Abnahme der Lungenfunktion und verringert die Größe des Angiomyolipom-Tumors sowohl bei TSC- als auch bei sporadischen LAM-Patienten. Das Absetzen der Rapamycin-Therapie führt jedoch zu einer wiederkehrenden Abnahme der Lungenfunktion und einem erneuten Wachstum von Angiomyolipom, was darauf hindeutet, dass eine kontinuierliche Anwendung erforderlich sein kann, um seine vorteilhaften Wirkungen aufrechtzuerhalten. Kürzlich entdeckten die Forscher, dass die Funktion der Cyclooxygenase (COX) in Zellen, denen TSC2 fehlt, verändert ist, einschließlich einer von einem LAM-Patienten stammenden Angiomyolipom-Zelllinie. Die COX-2-Spiegel sind erhöht, die Prostaglandin-Metaboliten-Spiegel sind erhöht, und die Behandlung mit COX-2-Inhibitoren ist wirksam bei der Verringerung der Tumorgröße in zwei verschiedenen Tsc-Mausmodellen, einem nativen Tumor und dem anderen einem Xenotransplantat-Modell. Darüber hinaus beeinflusst Rapamycin diese Unterschiede in der COX-2-Expression oder den Prostaglandin-Metaboliten nicht.

Ziele/Hypothese: Unsere präklinischen Studien weisen darauf hin, dass Celecoxib (ein COX-2-spezifischer Inhibitor) die Größe von TSC2-defizienten Tumoren in Tsc-Modellen verringert. Daher schlagen die Forscher diese klinische Pilotstudie vor, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Celecoxib bei Patienten mit LAM zu testen, mit einer vorläufigen Bewertung des potenziellen Nutzens unter Verwendung mehrerer Ansätze.

Spezifische Ziele: Der primäre Endpunkt dieser Pilotstudie ist die Prüfung der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit Celecoxib bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer LAM, die derzeit kein Sirolimus erhalten; und um den potenziellen Nutzen dieser Behandlung anhand der folgenden Methoden zu bewerten: 1. Spirometrie, 2. MRT-Messung der Größe des Angiomyolipoms, 3. St. George's Respiratory Questionnaire, 4. VEGF-D-Serumspiegel. Die Prüfärzte werden Prostaglandin-Metaboliten im Atemkondensat untersuchen, um die Wirkung von Celecoxib zu bestätigen. Die Forscher werden auch einen neuartigen Biomarker für LAM entwickeln, um die Reaktion zu bewerten, eine quantitative Messung der Anzahl von TSC2-mutierten zirkulierenden LAM-Zellen durch Next-Generation-Sequenzierung.

Studiendesign: Die Prüfärzte werden eine klinische Pilotstudie durchführen, um die Sicherheit und Verträglichkeit der Celecoxib-Therapie als Einzelwirkstoff für Patienten mit LAM zu untersuchen. LAM-Patienten, die kein Everolimus oder Rapamycin einnehmen, werden 6 Monate lang mit Celecoxib in einer Dosierung von 200 mg p.o. 4-mal täglich behandelt. Sie werden auf Atmungsfunktion und Größe des Angiomyolipoms überwacht. Am Ende des 6-Monats-Zeitraums wird Celecoxib abgesetzt und die Patienten werden weitere 6 Monate überwacht.

Klinische Wirkung: Sirolimus ist die einzige medizinische Therapie, die nachweislich die Tumorgröße reduziert und die Lungenfunktion bei Patienten mit LAM und TSC-LAM stabilisiert. Obwohl Sirolimus klare Vorteile hat, deuten die Ergebnisse der MILES-Studie darauf hin, dass eine kontinuierliche Therapie in irgendeiner Form erforderlich ist, da die Abnahme der Lungenfunktion wieder einsetzte, wenn Sirolimus abgesetzt wurde. Die Forscher hoffen, dass Celecoxib in dieser Studie einen Nutzen bei minimaler Toxizität zeigen und einen alternativen Ansatz für die prophylaktische/präventive Langzeitbehandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer LAM bieten wird. Unsere Studie wird Patienten mit TSC-LAM einschließen, die oft langsamer fortzuschreiten scheint als sporadische LAM, und daher kann eine Langzeittherapie mit Celecoxib einen besonderen Nutzen in der TSC-LAM-Population haben. Darüber hinaus werden die Forscher im Rahmen dieser Studie ein quantitatives Maß für die Konzentrationen zirkulierender LAM-Zellen entwickeln.