COLA: COX-2:n estämisen kliininen pilottikoe LAM:ssa ja TSC:ssä (COLA)

Taustaa: Lymphangioleiomyomatoosille (LAM) on ominaista kystinen keuhkojen tuhoutuminen, munuaisten angiomyolipoomit (AML) ja LAM-solujen kasvu aksiaalisissa imusolmukkeissa ja useissa muissa elimissä ja pinnoissa. LAM:ia esiintyy sekä satunnaisesti että tuberkuloosiskleroosikompleksin (TSC) yhteydessä. Sirolimuusin (rapamysiini), mTORC1-estäjä, on osoitettu stabiloivan keuhkojen toiminnan heikkenemistä ja pienentävän angiomyolipoomakasvaimen kokoa sekä TSC- että satunnaisilla LAM-potilailla. Rapamysiinihoidon lopettaminen johtaa kuitenkin toistuvaan keuhkojen toiminnan heikkenemiseen ja angiomyolipooman uudelleenkasvuun, mikä viittaa siihen, että jatkuva käyttö saattaa olla tarpeen sen hyödyllisten vaikutusten säilyttämiseksi. Äskettäin tutkijat ovat havainneet, että syklo-oksigenaasin (COX) toiminta on muuttunut soluissa, joista puuttuu TSC2, mukaan lukien LAM-potilasperäinen angiomyolipomasolulinja. COX-2-tasot kohoavat, prostaglandiinien metaboliittitasot kohoavat ja hoito COX-2-estäjillä on tehokas tuumorin koon pienentämisessä kahdessa eri Tsc-hiirimallissa, joista toinen on natiivi kasvain ja toinen ksenograftimalli. Lisäksi rapamysiini ei vaikuta näihin eroihin COX-2:n ilmentymisessä tai prostaglandiinimetaboliiteissa.

Tavoitteet/hypoteesi: Prekliiniset tutkimuksemme osoittavat, että selekoksibi (COX-2-spesifinen estäjä) pienentää TSC2-puutteellisten kasvainten kokoa Tsc-malleissa. Siksi tutkijat ehdottavat tätä kliinistä pilottitutkimusta selekoksibin turvallisuuden ja siedettävyyden testaamiseksi potilailla, joilla on LAM, ja alustava arvio mahdollisesta hyödystä käyttämällä useita lähestymistapoja.

Erityiset tavoitteet: Tämän pilottitutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on testata selekoksibihoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea LAM ja jotka eivät tällä hetkellä käytä sirolimuusia. ja arvioida tämän hoidon mahdollinen hyöty käyttämällä seuraavia: 1. Spirometria, 2. angiomyolipooman koon MRI-mittaus, 3. St. George's Respiratory Questionnaire, 4. VEGF-D seerumitasot. Tutkijat arvioivat uloshengitetyn hengityksen kondensaatin prostaglandiinimetaboliitit vahvistaakseen selekoksibin vaikutukset. Tutkijat kehittävät myös uuden LAM-biomarkkerin vasteen arvioimiseksi, TSC2-mutanttien kiertävien LAM-solujen lukumäärän kvantitatiivisen mittauksen seuraavan sukupolven sekvensoinnilla.

Tutkimuksen suunnittelu: Tutkijat suorittavat pilottikliinisen kokeen selvittääkseen selekoksibihoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä yksittäisenä aineena LAM-potilaille. LAM-potilaita, jotka eivät käytä everolimuusia tai rapamysiiniä, hoidetaan selekoksibilla annoksella 200 mg PO QD 6 kuukauden ajan. Heitä seurataan hengitystoiminnan ja angiomyolipooman koon suhteen. Kuuden kuukauden jakson lopussa selekoksibihoito lopetetaan ja koehenkilöitä seurataan vielä 6 kuukauden ajan.

Kliininen vaikutus: Sirolimuusi on ainoa lääketieteellinen hoito, jonka on osoitettu vähentävän kasvaimen kokoa ja stabiloivan keuhkojen toimintaa potilailla, joilla on LAM ja TSC-LAM. Vaikka sirolimuusilla on selkeitä etuja, MILES-tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että jatkuvaa hoitoa tarvitaan jossain muodossa, koska keuhkojen toiminnan heikkenemisnopeus palautui sirolimuusin käytön lopettamisen jälkeen. Tutkijat toivovat, että selekoksibista on hyötyä minimaalisella toksisella vaikutuksella tässä tutkimuksessa ja että se tarjoaa vaihtoehtoisen lähestymistavan pitkäaikaiseen profylaktiseen/ehkäisevään hoitoon potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen LAM. Tutkimuksemme sisältää potilaita, joilla on TSC LAM, joka usein näyttää olevan hitaammin etenevä kuin satunnainen LAM, ja näin ollen pitkäaikaisesta selekoksibihoidosta voi olla erityistä hyötyä TSC LAM -populaatiossa. Lisäksi tutkijat kehittävät kvantitatiivisen mittauksen kiertävien LAM-solujen tasosta osana tätä tutkimusta.