COLA：在 LAM 和 TSC 中抑制 COX-2 的临床试验 (COLA)

背景：淋巴管平滑肌瘤病 (LAM) 的特征是囊性肺破坏、肾脏血管平滑肌脂肪瘤 (AML) 以及轴向淋巴管和多个其他器官和表面内的 LAM 细胞生长。 LAM 偶发并伴有结节性硬化症 (TSC)。 西罗莫司（雷帕霉素）是一种 mTORC1 抑制剂，已被证明可以稳定 TSC 和散发性 LAM 患者的肺功能下降并减小血管平滑肌脂肪瘤肿瘤的大小。 然而，停止雷帕霉素治疗会导致肺功能反复下降和血管平滑肌脂肪瘤再生长，这表明可能需要持续使用才能维持其有益效果。 最近，研究人员发现环加氧酶 (COX) 功能在缺乏 TSC2 的细胞中发生了改变，包括在 LAM 患者来源的血管平滑肌脂肪瘤细胞系中。 COX-2 水平增加，前列腺素代谢物水平增加，COX-2 抑制剂治疗可有效减小两种不同 Tsc 小鼠模型中的肿瘤大小，一种是天然肿瘤，另一种是异种移植模型。 此外，雷帕霉素不影响 COX-2 表达或前列腺素代谢物的这些差异。

目标/假设：我们的临床前研究表明，塞来昔布（一种 COX-2 特异性抑制剂）可减小 Tsc 模型中 TSC2 缺陷肿瘤的大小。 因此，研究人员建议进行这项临床试验，以测试塞来昔布在 LAM 患者中的安全性和耐受性，并使用多种方法初步评估潜在益处。

具体目标：该试点试验的主要终点是测试塞来昔布治疗目前未服用西罗莫司的轻度至中度 LAM 患者的安全性和耐受性；并使用以下方法评估该治疗的潜在益处：1. 肺活量测定法，2. 血管平滑肌脂肪瘤大小的 MRI 测量，3. 圣乔治呼吸问卷，4. VEGF-D 血清水平。 研究人员将评估呼出气冷凝物前列腺素代谢物，以确认塞来昔布的作用。 研究人员还将开发一种新的 LAM 生物标志物，以通过下一代测序评估反应，定量测量 TSC2 突变体循环 LAM 细胞的数量。

研究设计：研究人员将进行一项试验性临床试验，以调查塞来昔布作为单一药物治疗 LAM 患者的安全性和耐受性。 未服用依维莫司或雷帕霉素的 LAM 受试者将接受 200mg PO QD 塞来昔布治疗 6 个月。 将监测他们的呼吸功能和血管平滑肌脂肪瘤大小。 在 6 个月结束时，将停用塞来昔布，并将再监测受试者 6 个月。

临床影响：西罗莫司是唯一一种被证明可以缩小 LAM 和 TSC-LAM 患者的肿瘤大小并稳定肺功能的药物疗法。 尽管西罗莫司具有明显的益处，但 MILES 试验的结果表明需要某种形式的持续治疗，因为停用西罗莫司后肺功能下降的速度会恢复。 研究人员希望塞来昔布在该试验中显示出获益且毒性最小，并为轻度至中度 LAM 患者的长期预防性/预防性治疗提供替代方法。 我们的研究将包括 TSC LAM 患者，这些患者通常比散发性 LAM 进展得更慢，因此塞来昔布的长期治疗可能对 TSC LAM 人群特别有益。 此外，作为该试验的一部分，研究人员将开发循环 LAM 细胞水平的定量测量方法。