COLA: En klinisk pilotprövning av COX-2-hämning vid LAM och TSC (COLA)

Bakgrund: Lymfangioleiomyomatos (LAM) kännetecknas av cystisk lungförstöring, njurangiomyolipom (AML) och LAM-celltillväxt inom de axiella lymfatiska organen och flera andra organ och ytor. LAM förekommer både sporadiskt och i samband med tuberös skleroskomplex (TSC). Sirolimus (rapamycin), en mTORC1-hämmare, har visat sig stabilisera lungfunktionsnedgången och minska angiomyolipomtumörstorleken hos både TSC- och sporadiska LAM-patienter. Upphörande av rapamycinbehandling resulterar emellertid i återkommande försämring av lungfunktionen och återväxt av angiomyolipom, vilket tyder på att kontinuerlig användning kan krävas för att bibehålla dess fördelaktiga effekter. Nyligen har forskarna upptäckt att cyklo-oxygenas-funktionen (COX) förändras i celler som saknar TSC2, inklusive i en LAM-patienthärledd angiomyolipomcellinje. COX-2-nivåer ökas, prostaglandinmetabolitnivåer ökas och behandling med COX-2-hämmare är effektiva för att minska tumörstorleken i två olika Tsc-musmodeller, en en naturlig tumör och den andra en xenograft-modell. Rapamycin påverkar inte heller dessa skillnader i COX-2-uttryck eller prostaglandinmetaboliter.

Mål/hypotes: Våra prekliniska studier indikerar att celecoxib (en COX-2-specifik hämmare) minskar storleken på TSC2-defekta tumörer i Tsc-modeller. Därför föreslår utredarna detta kliniska pilotförsök för att testa säkerheten och tolerabiliteten av celecoxib hos patienter med LAM, med preliminär bedömning av potentiell nytta genom att använda flera metoder.

Specifika syften: Det primära målet för denna pilotstudie är att testa säkerheten och tolerabiliteten av behandling med celecoxib hos patienter med mild till måttlig LAM, som för närvarande inte får sirolimus; och för att bedöma den potentiella nyttan av denna behandling med hjälp av följande: 1. Spirometri, 2. MRT-mätning av angiomyolipomstorlek, 3. St. George's Respiratory Questionnaire, 4. VEGF-D-serumnivåer. Utredarna kommer att utvärdera Prostaglandinmetaboliter från kondensat utandningsluft för att bekräfta effekterna av celecoxib. Utredarna kommer också att utveckla en ny biomarkör för LAM för att bedöma respons, kvantitativ mätning av antalet TSC2-mutanta cirkulerande LAM-celler, genom nästa generations sekvensering.

Studiedesign: Utredarna kommer att utföra en klinisk pilotprövning för att undersöka säkerheten och tolerabiliteten av celecoxibbehandling som ett enda medel för patienter med LAM. LAM-personer som inte tar everolimus eller rapamycin kommer att behandlas med celecoxib vid 200 mg PO QD i 6 månader. De kommer att övervakas med avseende på andningsfunktion och angiomyolipomstorlek. I slutet av 6-månadersperioden kommer celecoxib att avbrytas och försökspersoner kommer att övervakas i ytterligare 6 månader.

Klinisk effekt: Sirolimus är den enda medicinska behandlingen som visats minska tumörstorleken och stabilisera lungfunktionen hos patienter med LAM och TSC-LAM. Även om sirolimus har tydliga fördelar, tyder resultaten från MILES-studien på att kontinuerlig behandling i någon form krävs, eftersom takten av nedgången i lungfunktionen återupptogs när sirolimus avbröts. Utredarna hoppas att celecoxib kommer att visa fördelar med minimal toxicitet i denna studie, och tillhandahålla ett alternativt tillvägagångssätt för långsiktig profylaktisk/förebyggande behandling av patienter med mild till måttlig LAM. Vår studie kommer att inkludera patienter med TSC LAM, som ofta verkar vara långsammare progressivt än sporadisk LAM, och därför kan långtidsbehandling med celecoxib ha särskild fördel i TSC LAM-populationen. Dessutom kommer utredarna att utveckla ett kvantitativt mått på cirkulerande LAM-cellnivåer som en del av denna studie.