抗VEGF注射を必要とする眼疾患におけるZiv-アフリベルセプト (Zaltrap)

多種多様な眼疾患における ziv-aflibercept の長期的な安全性と有効性を確認し、実験室、第 1 相研究、および個別の症例報告で安全性と有効性が証明された後、長期にわたって確認します。

背景と意義:

抗ＶＥＧＦ療法は現在、多くの眼疾患における治療の主力の１つであり、抗ＶＥＧＦの硝子体内注射は、眼科診療所で行われる最初の処置である。 眼科コミュニティには現在、2 つの非常に高価な抗 VEGF があり、両方とも FDA によって眼科用に承認されています: ラニビズマブとアフリベルセプトです。 しかし、第三世界でのこれらの医薬品の法外な費用と、眼疾患の管理にこれらの薬剤を繰り返し使用する必要があるため、ベバシズマブの適応外使用は現在、世界中で使用されている最も一般的な抗 VEGF 薬です。治療効果と費用対効果の優位性。 ベバシズマブとラニビズマブは VEGF との親和性が高く、アフリベルセプトには追加の特性があります。 Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, New York, USA and Bayer Healthcare, Leverkusen, Germany) は、ヒト免疫グロブリン IgG1 の Fc 部分と血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR-2 および VEGFR-2) の細胞外ドメインからなる融合タンパク質です。 1)、循環血管内皮増殖因子 (VEGF) に結合し、おとり受容体として作用します。 研究室での研究と臨床試験は、アフリベルセプトの VEGF に対する高い結合親和性が、ラニビズマブ 1 またはベバシズマブと比較して、活性のより高い持続性と同様の有効性をもたらす可能性があることを示唆しています。 アフリベルセプトは、滲出性加齢黄斑変性症（AMD）、網膜静脈閉塞症による黄斑浮腫、または糖尿病の治療薬として食品医薬品局（FDA）によって承認されています.3 ラニビズマブは毎月投与されますが、アフリベルセプトは滲出型 AMD の眼に 3 か月に 1 回注射された後、隔月で投与されます。 ラニビズマブとアフリベルセプトの費用が高いため、世界中の大多数の眼科医は患者を大幅に節約できるベバシズマブで患者を治療する傾向があります。 商業的には、はるかに安価でありながらアフリベルセプトと同一の融合タンパク質が ziv-アフリベルセプトです。 Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ and Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) は、2012 年 8 月に FDA により、オキシプラチンを含むレジメンに抵抗性の転移性結腸直腸癌の治療薬として承認されました。 ziv-アフリベルセプトが眼科疾患でアフリベルセプトの代わりに使用できるかどうか疑問に思うかもしれません. したがって、いくつかの主要な安全性に関する懸念に答える必要があります。最初に浸透圧の違い、次に ziv-aflibercept が網膜機能を損ない、形態を変化させる可能性があるかどうかです 6。 滲出性AMDまたは視力の悪い糖尿病性黄斑浮腫（DME）の患者におけるziv-アフリベルセプトの使用に関する予備研究が実施されました。 さらに、治験責任医師は、4 週間にわたる ziv-アフリベルセプトの安定性と、調合薬の使用による経済的影響をテストしました。

Ziv-アフリベルセプトは、ポリソルベート 20 (0.1%)、塩化ナトリウム (100 mM)、クエン酸ナトリウム (5 mM)、リン酸ナトリウム (5 mM)、およびスクロース (20%)、USP 注射用水、pH 6.2。 Eylea は、0.05 mL (2 mg) のアフリベルセプト (10 mM リン酸ナトリウム、40 mM 塩化ナトリウム、0.03% ポリソルベート 20、および 5% スクロース、pH 6.2 中 40 mg/mL) を送達するように設計された使い捨てのガラスバイアルとして提供されます。 .

設計と手順:

手順: FDA によって承認された公開されたプロトコル (プロトコル A およびプロトコル B、プロトコル C、プロトコル D、および他の公開されたアフリベルセプト プロトコルまたは承認されるか、他の疾患について研究中のプロトコル) に従って、硝子体内 ziv-アフリベルセプトを注入します。

デザイン：中心窩下CNV、AMDまたはその他の疾患（近視、炎症性、血管様筋、外傷性、特発性）による中心窩外CNV、DME、BVOまたはCRVO関連の黄斑浮腫、糖尿病患者を対象とした前向き非無作為化非盲検長期介入臨床試験硝子体出血、および抗VEGF療法を必要とするあらゆる疾患。 包含/除外基準を表 1 および 2 にまとめます。

すべての患者は、腫瘍学および眼疾患の異なる浸透圧下での同じ分子についてFDAによって承認されている硝子体内ziv-アフリベルセプトの適応外使用についての研究同意書に署名する必要があります。

患者および方法 患者 すべての患者は、硝子体内 ziv-アフリベルセプトの適応外使用について、研究同意書に署名する必要があります。

治療前の精密検査 初期の精密検査には、ETDRS 視力チャートを使用した最適矯正視力 (BCVA)、前眼部の細隙灯検査、拡張眼底検査、フルオレセイン血管造影が含まれます。 治療前の黄斑の厚さは、すべての目のオキュラー コヒーレンストモグラフィー (OCT) で測定されます。

ziv-アフリベルセプトの硝子体内注射 病院の薬局は、眼科部門が購入した ziv-アフリベルセプト (ZALTRAP) の 4cc バイアルを、無菌技術を使用して 1cc シリンジ 20 本に分割します。 したがって、各シリンジには 0.2 ml の ziv-アフリベルセプトが含まれます。 注射器は摂氏 4 度で 30 日以内に保管されます。 治療する眼は、5% ポビドンヨード溶液で調製します。 局所麻酔が施されます。 ３０ゲージ針を使用して、縁から３．５ｍｍの扁平部を通して０．０５ｍｌのｚｉｖ－アフリベルセプトを硝子体内注射する。 眼圧が 25 mmHg を超える場合、または注射の 20 分後に視神経乳頭が十分に灌流されない場合 (患者が手の動きの視力低下またはそれ以下を報告した場合)、穿刺が行われます。 目にパッチを当てたり、局所用抗生物質を使用したりする必要はありません。

注射後のフォローアップ 注射後、患者は毎月検査されます。 各来院時に、前眼部の細隙灯検査および拡張眼底検査とともにBCVAが測定されます。 OCT はフォローアップごとに繰り返されます。 患者は、AMDまたはDMEのアフリベルセプト試験で説明されている標準的なアプローチに従って追跡されます。 OCT、フルオレセイン血管造影、臨床検査、または視力の低下に基づく異常に再発するCNVまたはDMEの場合、特定のケースに応じて、標準プロトコルを超えて追加の注射が行われる場合があります。 延長された研究の合計追跡期間は、各患者に対して24か月です。 患者とデータ収集は 3 年間にわたって行われます。

主な結果 主な結果の尺度は、視力の改善、中心網膜厚の減少、および AMD の病変サイズの安定性または DME の網膜症です。 対応のあるスチューデントの t 検定、カイ 2 乗検定、ピアソン相関、および ANOVA を使用してデータを分析します。

潜在的なリスク 注射自体による潜在的なリスクは最小限です。 しかし、患者は眼感染症のリスクが約 0.2% あります。 網膜剥離および硝子体出血は、非常にまれな潜在的リスクです。 アフリベルセプト自体による悪影響は期待されません。 私たちの経験や他の人から、すでに治療を受けた目では眼毒性の兆候は見られませんでした. しかし、研究者は再び白内障や角膜毒性の徴候を調べます。 さらに、眼内炎症は、アフリベルセプトを含む抗 VEGF 剤の 0.2% の割合で発生することが知られています。 そのような症例は記録され、抗炎症剤で治療されます。

VIEW 1 および VIEW 2 から適用されたプロトコル A (AMD) 滲出性 AMD の眼では、最初の 3 回の毎月の注射で 4 週間ごとに、その後 1 年目まで 8 週間ごとに、関与する眼を治療します。 患者は、治療の必要性を判断するために毎月評価され、少なくとも 12 週間ごとに治療を受けました (キャップ付き PRN レジメン) 2。

VIBRANT を採用したプロトコル B (BVO) CRVO の推奨投与量は、6 か月目までの月 1 回の注射、その後は月 1 回のモニタリングと PRN 投与です。 PRN 投与 PROTOCOL D (DME) は VISTA および VIVID から適応 DME 治療の推奨投与量は、最初の月 5 回の注射、その後 8 週間ごとに 1 回の注射です。

被験者の識別、募集、および補償:

参加報酬：なし（非常に高価な薬の25倍の節約に関連する報酬）。 眼科部門は、研究の合併症の費用を負担します。つまり、必要な抗生物質の硝子体内および全身投与による眼内炎患者の治療などです。

被験者の識別:

各協力者は、患者の匿名性を完全に保護するために、患者のイニシャルのみを含むデータを提供します。

患者募集:

眼疾患に対する抗 VEGF 療法の候補である患者には、次のようなこの形態の療法が提供されます。真性糖尿病による黄斑症または網膜症、網膜枝または中心静脈の閉塞、または他の閉塞性前極または後極障害（血管新生緑内障、虹彩ルベオーシス、角膜血管新生、怒った翼状片、外科的または外傷性線維血管内殖）、および腫瘍関連の新しい血管形成。

リスク/ベネフィット評価:

眼内注射による眼内炎のリスクは 0.2% です。 利点は視力の回復であり、失明の回避はリスクを上回ります

対象者の費用:

患者は、ベバシズマブの適応外使用と同様に、定期的な投薬料金 (100,000 LL または 66 USD) を負担します。 ラニビズマブまたはアフリベルセプトまたはデキサメタゾンのインプラントは、ziv-アフリベルセプトとアフリベルセプトが正確に同じ分子を表すことを知っているため、それぞれ 25 倍の費用がかかります。 そのため、治験責任医師は患者に同じ有効成分を低価格で提供しています。 これは、ラニビズマブとベバシズマブ (異なる分子) の大きな違いであり、25 分の 1 の安さです。

プライバシー、データ保管、機密保持:

ファイルの機密性は、AMM 博士の監督の下、コード化されたデータを使用して維持されます。 被験者コードと身元、人口統計データ、および研究シートに入力された医療データとの間の参照は、AMM 博士の鍵のかかった引き出しと、パスワードで保護されたコンピューターに保管されます。