Ziv-Aflibercept bei Augenerkrankungen, die eine Anti-VEGF-Injektion erfordern (Zaltrap)

Ermitteln Sie die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von ziv-Aflibercept bei einer Vielzahl von Augenerkrankungen und über einen langen Zeitraum nach seiner nachgewiesenen Sicherheit und Wirksamkeit im Labor, in Phase-1-Studien und in Einzelfallberichten.

Hintergrund und Bedeutung:

Die Anti-VEGF-Therapie ist derzeit einer der Hauptpfeiler der Therapie bei einer Vielzahl von Erkrankungen des Auges, wobei die intravitreale Injektion von Anti-VEGF das Verfahren Nr. 1 in der Praxis einer Augenarztpraxis ist. Die ophthalmologische Gemeinschaft verfügt derzeit über zwei sehr teure antiVEGF, die beide von der FDA für die Anwendung am Auge zugelassen sind: Ranibizumab und Aflibercept. Aufgrund der unerschwinglichen Kosten dieser Medikamente in der Dritten Welt und der Notwendigkeit einer wiederholten Anwendung dieser Mittel zur Bekämpfung von Augenkrankheiten ist die Off-Label-Anwendung von Bevacizumab aufgrund seines Äquivalents derzeit das weltweit am häufigsten verwendete Anti-VEGF therapeutische Wirksamkeit und kostengünstige Überlegenheit. Bevacizumab und Ranibizumab haben eine hohe Affinität zu VEGF, Aflibercept besitzt zusätzliche Eigenschaften. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, New York, USA und Bayer Healthcare, Leverkusen, Deutschland) ist ein Fusionsprotein, das aus dem Fc-Teil des humanen Immunglobulins IgG1 und den extrazellulären Domänen von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (VEGFR-2 und VEGFR- 1), der an den zirkulierenden vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und somit als Köderrezeptor fungiert. Laborstudien und klinische Studien deuten darauf hin, dass die hohe Bindungsaffinität von Aflibercept für VEGF im Vergleich zu Ranibizumab1 oder Bevacizumab eine längere Dauerhaftigkeit der Aktivität und eine ähnliche Wirksamkeit verleihen kann. Aflibercept ist von der Food and Drug Administration (FDA) für die Therapie von feuchter altersbedingter Makuladegeneration (AMD), Makulaödem durch Netzhautvenenverschluss oder Diabetes zugelassen.3 Ranibizumab wird monatlich verabreicht, während Aflibercept zweimonatlich nach 3 monatlichen Injektionen für Augen mit feuchter AMD verabreicht wird. Aufgrund der hohen Kosten von Ranibizumab und Aflibercept tendiert eine Mehrheit der Augenärzte weltweit dazu, Patienten mit Bevacizumab zu behandeln, was dem Patienten große Einsparungen bringt. Kommerziell ist Ziv-Aflibercept ein viel billigeres, aber mit Aflibercept identisches Fusionsprotein. Ziv-Aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ und Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) wurde im August 2012 von der FDA für die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms zugelassen, das gegen ein oxiplatinhaltiges Regime resistent ist. Man kann sich fragen, ob Ziv-Aflibercept anstelle von Aflibercept bei Augenerkrankungen verwendet werden kann. Daher müssen einige wichtige Sicherheitsbedenken beantwortet werden: erstens der Unterschied in der Osmolarität und zweitens, ob Ziv-Aflibercept die Netzhautfunktion beeinträchtigen und die Morphologie verändern könnte6. Es wurde eine Vorstudie zur Anwendung von ziv-Aflibercept bei Patienten mit exsudativer AMD oder diabetischem Makulaödem (DME) mit Sehschwäche durchgeführt. Darüber hinaus testeten die Forscher die Stabilität von ziv-aflibercept über einen Zeitraum von 4 Wochen und die wirtschaftlichen Auswirkungen der Verwendung von zusammengesetzten Arzneimitteln.

Ziv-Aflibercept wird in Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch mit 100 mg pro 4 ml und 200 mg pro 8 ml geliefert, formuliert als 25 mg/ml Ziv-Aflibercept in Polysorbat 20 (0,1 %), Natriumchlorid (100 mM), Natriumcitrat (5 mM), Natriumphosphat (5 mM) und Saccharose (20 %) in Wasser zur Injektion USP bei einem pH-Wert von 6,2. Eylea wird als Durchstechflasche aus Glas zum einmaligen Gebrauch zur Abgabe von 0,05 ml (2 mg) Aflibercept (40 mg/ml in 10 mM Natriumphosphat, 40 mM Natriumchlorid, 0,03 % Polysorbat 20 und 5 % Saccharose, pH 6,2) geliefert. .

Design und Verfahren:

Verfahren: intravitreales Ziv-Aflibercept gemäß veröffentlichten Protokollen injizieren, die von der FDA genehmigt wurden (PROTOKOLL A und PROTOKOLL B, PROTOKOLL C, PROTOKOLL D und andere veröffentlichte Aflibercept-Protokolle oder Protokolle, die für andere Krankheiten genehmigt oder in Prüfung sind).

Design: Prospektive, nicht randomisierte, offene, interventionelle, klinische Langzeitstudie bei Patienten mit subfovealer CNV, extrafovealer CNV aufgrund von AMD oder anderen Erkrankungen (Myopie, entzündlich, angioide Streaks, traumatisch, idiopathisch), DME, BVO oder CRVO-bedingtem Makulaödem, Diabetiker Glaskörperblutung und jede Krankheit, die eine Anti-VEGF-Therapie erfordert. Die Ein-/Ausschlusskriterien sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.

Alle Patienten müssen eine Studieneinverständniserklärung für die Off-Label-Anwendung von intravitrealem Ziv-Aflibercept unterzeichnen, das von der FDA für die Onkologie und das gleiche Molekül mit unterschiedlicher Osmolarität für Augenerkrankungen zugelassen ist.

Patienten und Methoden Patienten Alle Patienten müssen eine Studieneinwilligungserklärung für die Off-Label-Verwendung von intravitrealem Ziv-Aflibercept unterschreiben.

Aufarbeitung vor der Behandlung Die anfängliche Aufarbeitung umfasst die bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) unter Verwendung von ETDRS-Sehschärfediagrammen, eine Spaltlampenuntersuchung des vorderen Segments, eine Untersuchung des erweiterten Augenhintergrunds und eine Fluorescein-Angiographie. Vor der Behandlung wird die Makuladicke mit okulärer Kohärenztomographie (OCT) für alle Augen gemessen.

Intravitreale Injektion von Ziv-Aflibercept Die Krankenhausapotheke teilt eine 4-ml-Ampulle Ziv-Aflibercept (ZALTRAP), die von der Augenabteilung gekauft wurde, unter Verwendung aseptischer Techniken in zwanzig 1-ml-Spritzen auf. Daher enthält jede Spritze 0,2 ml Ziv-Aflibercept. Die Spritzen werden bei 4 Grad Celsius nicht länger als 30 Tage gelagert. Das zu behandelnde Auge wird mit 5% Povidon-Jod-Lösung präpariert. Es wird eine topische Anästhesie verabreicht. Unter Verwendung einer 30-Gauge-Nadel werden 0,05 ml Ziv-Aflibercept intravitreal durch die Pars plana 3,5 mm vom Limbus entfernt injiziert. Wenn der Augeninnendruck über 25 mmHg liegt oder der Sehnervenkopf 20 Minuten nach der Injektion nicht ausreichend durchblutet ist (wenn der Patient eine schlechte Sicht auf Handbewegungen oder weniger angibt), wird eine Parazentese durchgeführt. Es ist nicht erforderlich, das Auge zu verschließen oder topische Antibiotika zu verwenden.

Nachsorge nach der Injektion Die Patienten werden jeden Monat nach der Injektion untersucht. Bei jedem Besuch wird die BCVA zusammen mit einer Spaltlampenuntersuchung des vorderen Segments und einer erweiterten Augenhintergrunduntersuchung gemessen. OCT wird bei jeder Nachuntersuchung wiederholt. Die Patienten werden gemäß dem in den Aflibercept-Studien für AMD oder DME beschriebenen Standardansatz weiterverfolgt. Bei ungewöhnlich rezidivierenden CNV oder DME basierend auf OCT, Fluoreszein-Angiographie, klinischer Untersuchung oder Visusminderung können je nach Einzelfall zusätzliche Injektionen über die Standardprotokolle hinaus erfolgen. Die gesamte Nachbeobachtungszeit der erweiterten Studie beträgt 24 Monate für jeden Patienten. Die Patienten- und Datenerhebung erstreckt sich über einen Zeitraum von 3 Jahren.

Hauptergebnis Die wichtigsten Ergebnismaße sind die Verbesserung der Sehschärfe, die Abnahme der zentralen Netzhautdicke und die Stabilität der Läsionsgröße bei AMD oder Retinopathie bei DMÖ. Der gepaarte Student-t-Test, Chi-Quadrat-Test, Pearson-Korrelation und ANOVA werden verwendet, um die Daten zu analysieren.

Mögliche Risiken Mögliche Risiken aufgrund der Injektion selbst sind minimal. Patienten haben jedoch ein Risiko von etwa 0,2 % einer Augeninfektion. Netzhautablösung und Glaskörperblutung sind äußerst seltene potenzielle Risiken. Von Aflibercept selbst sind keine unerwünschten Wirkungen zu erwarten. Nach unseren und anderen Erfahrungen wurden bei bereits behandelten Augen keine Anzeichen einer Augentoxizität festgestellt. Aber die Ermittler werden erneut jedes Anzeichen von Katarakt oder Hornhautvergiftung untersuchen. Darüber hinaus ist bekannt, dass intraokulare Entzündungen mit einer Rate von 0,2 % aller Anti-VEGF-Antikörper, einschließlich Aflibercept, auftreten. Solche Fälle werden erfasst und mit entzündungshemmenden Mitteln behandelt.

PROTOKOLL A (AMD) adaptiert von VIEW 1 und VIEW 2 Bei Augen mit feuchter AMD werden die betroffenen Augen alle 4 Wochen für 3 anfängliche monatliche Injektionen behandelt, dann alle 8 Wochen bis zum Jahr 1. Die Patienten werden monatlich untersucht, um die Notwendigkeit einer Behandlung zu bestimmen, und wurden mindestens alle 12 Wochen behandelt (gedeckeltes PRN-Schema) 2.

PROTOKOLL B (BVO) angepasst von VIBRANT Die empfohlene Dosierung für CRVO ist monatliche Injektion bis Monat 6, dann monatliche Überwachung und PRN-Dosierung PROTOKOLL C (CRVO) angepasst von COPERNICUS und GALILEO Die empfohlene Dosierung für CRVO ist monatliche Injektion bis Monat 6, dann monatliche Überwachung und PRN-Dosierung PROTOCOL D (DME) adaptiert von VISTA und VIVID Die empfohlene Dosierung für die DME-Behandlung beträgt anfänglich 5 monatliche Injektionen, gefolgt von einer Injektion alle 8 Wochen

Subjektidentifizierung, Rekrutierung und Vergütung:

Vergütung für Teilnahme: Keine (Kompensation bezieht sich auf 25-fache Einsparung des sehr teuren Medikaments). Die Abteilung für Augenheilkunde würde die Kosten für Komplikationen aus der Studie übernehmen, d. h. wie die Behandlung des Patienten mit Endophthalmitis mit den erforderlichen intravitrealen und systemischen Antibiotika.

Subjektidentifikation:

Jeder Mitarbeiter wird die Daten nur mit den Initialen der Patienten liefern, um die Anonymität der Patienten vollständig zu wahren.

Patientenrekrutierung:

Jedem Patienten, der ein Kandidat für eine Anti-VEGF-Therapie für Augenerkrankungen ist, wird diese Therapieform angeboten, wie zum Beispiel: choroidale Neovaskularisation jeglicher Art (altersbedingte Makuladegeneration, Myopie, entzündlich, angioide Streak, Trauma, laserinduziert, idiopathisch) und Makulopathie oder Retinopathie aufgrund von Diabetes mellitus, Verschluss der Haupt- oder Hauptvene der Netzhaut oder andere okklusive Erkrankungen des vorderen oder hinteren Pols (neovaskuläres Glaukom, Rubeosis iridis, Hornhautneovaskularisation, wütendes Pterygium, chirurgisches oder traumatisches fibrovaskuläres Einwachsen) und Tumor-assoziierte neue Gefäßbildung.

Nutzen-Risiko-Bewertung:

Bei jeder intraokularen Injektion besteht ein Endophthalmitis-Risiko von 0,2 %. Der Nutzen, die Wiederherstellung des Sehvermögens und die Vermeidung von Erblindung, überwiegen die Risiken

Kosten zum Thema:

Der Patient muss das Medikament (100.000 LL oder 66 USD) regelmäßig bezahlen, ähnlich wie bei der Off-Label-Verwendung von Bevacizumab. Ranibizumab- oder Aflibercept- oder Dexamethason-Implantate kosten jeweils 25-mal mehr, wenn man weiß, dass Ziv-Aflibercept und Aflibercept genau dasselbe Molekül darstellen. Die Forscher geben dem Patienten also das gleiche aktive Produkt zu einem niedrigeren Preis. Dies ist ein wesentlicher Unterschied zwischen Ranibizumab und Bevacizumab (anderes Molekül), das 25-mal günstiger ist.

Datenschutz, Datenspeicherung und Vertraulichkeit:

Die Vertraulichkeit der Dateien wird unter Verwendung verschlüsselter Daten unter der Aufsicht von Dr. AMM gewahrt. Der Bezug zwischen Probandencode und Identität, demografischen Daten und medizinischen Daten, die in die Studienblätter eingegeben werden, wird in einer verschlossenen Schublade in Dr. AMM und auf einem passwortgeschützten Computer aufbewahrt.