Ziv-aflibercept u očního onemocnění vyžadujícího injekci anti-VEGF (Zaltrap)

Zjistěte dlouhodobou bezpečnost a účinnost ziv-afliberceptu u široké škály očních onemocnění a v dlouhodobém horizontu poté, co byla laboratorně prokázána bezpečnost a účinnost, v první fázi studie a v izolované kazuistice.

Pozadí a význam:

Anti-VEGF terapie je v současnosti jedním z hlavních pilířů terapie u velkého počtu očních onemocnění, přičemž intravitreální injekce antiVEGF jsou procedurou číslo jedna prováděnou v ordinaci oftalmologické ordinace. Oční komunita má v současnosti 2 velmi drahé antiVEGF, oba schválené FDA pro oční použití: Ranibizumab a aflibercept. Avšak kvůli prohibitivní ceně těchto léků ve třetím světě a potřebě opakovaného používání těchto látek při kontrole očních onemocnění je off-label použití bevacizumabu v současnosti celosvětově nejběžnějším anti-VEGF, protože je ekvivalentní. terapeutická účinnost a nákladově efektivní převaha. Bevacizumab a ranibizumab mají vysokou afinitu k VEGF, aflibercept má další vlastnosti. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, New York, USA a Bayer Healthcare, Leverkusen, Německo) je fúzní protein skládající se z Fc části lidského imunoglobulinu IgG1 a extracelulárních domén receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR-2 a VEGFR- 1), který se váže na cirkulující vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), čímž působí jako návnadový receptor. Laboratorní studie a klinické studie naznačují, že vysoká vazebná afinita afliberceptu k VEGF může ve srovnání s ranibizumabem1 nebo bevacizumabem propůjčit větší trvanlivost aktivity a podobnou účinnost. Aflibercept je schválen Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu vlhké věkem podmíněné makulární degenerace (AMD), makulárního edému způsobeného okluzí retinální žíly nebo diabetu.3 Ranibizumab se podává měsíčně, zatímco aflibercept se podává jednou za dva měsíce po 3 měsíčních injekcích do očí s vlhkou AMD. Vzhledem k vysoké ceně ranibizumabu a afliberceptu má většina oftalmologů na celém světě tendenci léčit pacienty bevacizumabem s velkou úsporou pro pacienta. Komerčně mnohem levnějším, ale identickým fúzním proteinem s afliberceptem je ziv-aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ a Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) byl schválen FDA v srpnu 2012 pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu rezistentního na režim obsahující oxiplatinu. Někdo se může ptát, zda lze ziv-aflibercept použít místo afliberceptu u očních poruch. Z toho plyne potřeba zodpovědět některé hlavní bezpečnostní otázky: za prvé rozdíl v osmolaritě a za druhé, zda by ziv-aflibercept mohl narušit funkci sítnice a změnit morfologii6. Byla provedena předběžná studie o použití ziv-afliberceptu u pacientů s exsudativní AMD nebo diabetickým makulárním edémem (DME) se špatným viděním. Kromě toho vyšetřovatelé testovali stabilitu ziv-afliberceptu po dobu 4 týdnů a ekonomické důsledky použití kombinovaného léčiva.

Ziv-aflibercept se dodává v lahvičkách na jedno použití po 100 mg na 4 ml a 200 mg na 8 ml ve formě 25 mg/ml ziv-afliberceptu v polysorbátu 20 (0,1 %), chloridu sodném (100 mM), citrátu sodného (5 mM), fosforečnan sodný (5 mM) a sacharóza (20 %), ve vodě pro injekce USP, při pH 6,2. Eylea se dodává jako jednorázová skleněná lahvička navržená tak, aby dodávala 0,05 ml (2 mg) afliberceptu (40 mg/ml v 10 mM fosforečnanu sodném, 40 mM chloridu sodném, 0,03 % polysorbátu 20 a 5 % sacharózy, pH 6,2) .

Design a postupy:

Postup: aplikujte intravitreální ziv-aflibercept podle publikovaných protokolů schválených FDA (PROTOKOL A a PROTOKOL B, PROTOKOL C, PROTOKOL D a další publikované protokoly nebo protokoly afliberceptu, které mají být schváleny nebo studovány pro jiná onemocnění).

Design: Prospektivní nerandomizovaná otevřená dlouhodobá intervenční klinická studie u pacientů se subfoveální CNV, extrafoveální CNV v důsledku AMD nebo jiných onemocnění (myopie, zánětlivé, angioidní pruhy, traumatické, idiopatické), DME, BVO nebo makulární edém související s CRVO, diabetici krvácení do sklivce a jakékoli onemocnění vyžadující léčbu anti-VEGF. Kritéria pro zařazení/vyloučení jsou shrnuta v tabulkách 1 a 2.

Všichni pacienti budou muset podepsat formulář souhlasu se studií pro off-label použití intravitreálního ziv-afliberceptu, který je schválen FDA pro onkologii a se stejnou molekulou s různou osmolaritou pro oční onemocnění.

Pacienti a metody Pacienti Všichni pacienti budou muset podepsat formulář souhlasu se studií pro off-label použití intravitreálního ziv-afliberceptu.

Vyšetření před léčbou Počáteční vyšetření bude zahrnovat nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA) pomocí tabulek ostrosti ETDRS, vyšetření předního segmentu štěrbinovou lampou, vyšetření dilatovaného fundu a fluoresceinovou angiografii. Tloušťka makuly před léčbou bude měřena oční koherentní tomografií (OCT) pro všechny oči.

Intravitreální injekce ziv-afliberceptu Nemocniční lékárna rozdělí 4ml lahvičku ziv-afliberceptu (ZALTRAP) zakoupenou očním oddělením do dvaceti 1 ml injekčních stříkaček za použití aseptických technik. Proto bude každá injekční stříkačka obsahovat 0,2 ml ziv-afliberceptu. Injekční stříkačky budou skladovány při 4 stupních Celsia nejdéle 30 dnů. Oko, které má být ošetřeno, bude připraveno 5% roztokem povidonu a jodu. Bude podána lokální anestezie. Pomocí jehly 30 gauge se intravitreálně podá 0,05 ml ziv-afliberceptu přes pars plana 3,5 mm od limbu. Pokud je nitrooční tlak vyšší než 25 mmHg nebo není hlavice zrakového nervu dostatečně prokrvena 20 minut po injekci (pokud pacient udává špatné vidění pohybu ruky nebo méně), bude provedena paracentéza. Není potřeba ani přelepovat oko, ani používat lokální antibiotika.

Sledování po injekci Pacienti budou vyšetřeni každý měsíc po injekci. Při každé návštěvě bude měřena BCVA spolu s vyšetřením předního segmentu štěrbinovou lampou a vyšetřením dilatovaného fundu. OCT se bude opakovat při každé kontrole. Pacienti budou sledováni podle standardního přístupu vymezeného ve studiích afliberceptu pro AMD nebo DME. V případě neobvykle recidivující CNV nebo DME na základě OCT, fluoresceinové angiografie, klinického vyšetření nebo snížení zraku mohou být v závislosti na konkrétním případě provedeny další injekce nad rámec standardních protokolů. Celková doba sledování prodloužené studie bude u každého pacienta 24 měsíců. Sběr pacientů a dat bude probíhat po dobu 3 let.

Hlavní výsledek Hlavním výsledkem měření bude zlepšení zrakové ostrosti, snížení tloušťky centrální sítnice a stabilita velikosti lézí u AMD nebo retinopatie u DME. K analýze dat bude použit párový Studentův t-test, Chí-kvadrát test, Pearsonova korelace a ANOVA.

Potenciální rizika Potenciální rizika způsobená samotnou injekcí jsou minimální. Pacienti však mají asi 0,2% riziko oční infekce. Odchlípení sítnice a krvácení do sklivce jsou extrémně vzácná potenciální rizika. Od samotného afliberceptu se neočekávají žádné nežádoucí účinky. Z našich i jiných zkušeností nebyly u již ošetřených očí zaznamenány žádné známky oční toxicity. Vyšetřovatelé se ale znovu zaměří na jakékoli známky katarakty nebo toxicity rohovky. Kromě toho je známo, že nitrooční zánět se vyskytuje v míře 0,2 % jakéhokoli anti-VEGF včetně afliberceptu. Takové případy budou zaznamenány a léčeny protizánětlivými činidly.

PROTOKOL A (AMD) upravený z POHLEDU 1 a POHLEDU 2 U očí s vlhkou AMD se postižené oči léčí každé 4 týdny 3 úvodními injekcemi měsíčně, poté každých 8 týdnů až do roku 1. Pacienti jsou měsíčně vyhodnocováni, aby se určila potřeba léčby, a byli léčeni alespoň každých 12 týdnů (režim omezené PRN) 2.

PROTOKOL B (BVO) upravený od VIBRANT Doporučené dávkování pro CRVO je měsíční injekce do 6. měsíce, poté měsíční monitorování a dávkování PRN PROTOKOL C (CRVO) upravený z COPERNICUS a GALILEO Doporučené dávkování pro CRVO je měsíční injekce do 6. měsíce, poté měsíční monitorování a Dávkování PRN PROTOCOL D (DME) upravený z VISTA a VIVID Doporučená dávka pro léčbu DME je 5 úvodních injekcí měsíčně následovaných jednou injekcí každých 8 týdnů

Identifikace subjektu, nábor a odměna:

Kompenzace za účast: Žádná (kompenzace se vztahuje k 25násobné úspoře velmi drahého léku). Oční oddělení by uhradilo náklady na komplikace ze studie, tedy jako ošetření pacienta s endoftalmitidou potřebnými antibiotiky intravitreálně i systémově.

Identifikace předmětu:

Každý spolupracovník poskytne data pouze s iniciálami pacientů, aby byla zachována anonymita pacienta pod plnou ochranou.

Nábor pacientů:

Každému pacientovi, který je kandidátem na anti-VEGF terapii očního onemocnění, je nabídnuta tato forma terapie, jako je: choroidální neovaskularizace jakéhokoli druhu (věkem podmíněná makulární degenerace, myopie, zánětlivé, angioidní pruhy, trauma, laserem indukované, idiopatické) a makulopatie nebo retinopatie z diabetes mellitus, okluze větvené nebo centrální retinální vény nebo jiných okluzivních poruch předního nebo zadního pólu (neovaskulární glaukom, rubeóza iridis, neovaskularizace rohovky, rozzlobené pterygium, chirurgické nebo traumatické fibrovaskulární prorůstání) a tvorba nových cév spojených s nádorem.

Posouzení rizika/přínosu:

Při jakékoli intraokulární injekci existuje riziko endoftalmitidy 0,2 %. Přínosem je obnovení zraku a zamezení slepoty převažují nad riziky

Náklady na předmět:

Pacient bude mít pravidelný poplatek za léky (100 000 LL nebo 66 USD), podobně jako u off-label použití bevacizumabu. Implantáty ranibizumabu nebo afliberceptu nebo dexamethasonu stojí každý 25krát více, protože víme, že ziv-aflibercept a aflibercept představují přesně stejnou molekulu. Vyšetřovatelé tedy dávají pacientovi stejný aktivní produkt za nižší cenu. To je hlavní rozdíl mezi ranibizumabem a bevacizumabem (jiná molekula), které jsou 25krát levnější.

Soukromí, ukládání dat a důvěrnost:

Důvěrnost souborů bude udržována pomocí kódovaných dat pod dohledem Dr. AMM. Odkaz mezi kódem subjektu a identitou, demografickými údaji a lékařskými údaji zadanými na studijních listech bude uchováván v zamčené zásuvce v Dr AMM a na heslem chráněném počítači.