Ziv-aflibercept ved øyesykdom som krever anti-VEGF-injeksjon (Zaltrap)

Fastslå den langsiktige sikkerheten og effekten av ziv-aflibercept i et stort utvalg av øyesykdommer og over lang tid etter bevist sikkerhet og effekt i laboratoriet, i fase én studie og i isolert kasusrapport.

Bakgrunn og betydning:

Anti-VEGF-terapi er for tiden en av grunnpilarene i terapien ved et stort antall øyesykdommer, med intravitreale injeksjoner av antiVEGF som den første prosedyren som utføres på kontoret til en oftalmologisk praksis. Det oftalmiske samfunnet har for tiden 2 svært kostbare antiVEGF, begge godkjent av FDA for okulær bruk: Ranibizumab og aflibercept. På grunn av de uoverkommelige kostnadene for disse medisinene i den tredje verden og behovet for gjentatt bruk av disse midlene i kontroll av øyesykdom, er off-label bruk av bevacizumab for tiden den mest vanlige anti-VEGF som brukes over hele verden på grunn av dets tilsvarende terapeutisk effekt og kostnadseffektiv overlegenhet. Bevacizumab og ranibizumab har høy affinitet til VEGF, aflibercept har ytterligere egenskaper. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, New York, USA og Bayer Healthcare, Leverkusen, Tyskland) er et fusjonsprotein som består av Fc-delen av humant immunglobulin IgG1 og de ekstracellulære domenene til vaskulære endoteliale vekstfaktorreseptorer (VEGFR-2 og VEGFR- 1), som binder seg til sirkulerende vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), og fungerer dermed som en lokkereseptor. Laboratoriestudier og kliniske studier tyder på at aflibercepts høye bindingsaffinitet for VEGF kan gi større varighet av aktivitet og lignende effekt sammenlignet med ranibizumab1 eller bevacizumab. Aflibercept er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for behandling av våt aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD), makulært ødem fra retinal veneokklusjon eller diabetes.3 Ranibizumab gis månedlig, mens aflibercept gis annenhver måned etter 3 månedlige injeksjoner for øyne med våt AMD. På grunn av de høye kostnadene for ranibizumab og aflibercept, har et flertall av øyeleger over hele verden en tendens til å behandle pasienter med bevacizumab med en betydelig besparelse for pasienten. Kommersielt er et mye billigere, men identisk fusjonsprotein til aflibercept ziv-aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ og Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) ble godkjent av FDA i august 2012 for behandling av metastatisk kolorektalt karsinom som er resistent mot et regime som inneholder oksiplatin. Man kan lure på om ziv-aflibercept kan brukes i stedet for aflibercept ved oftalmiske lidelser. Derav behovet for å svare på noen store sikkerhetsproblemer: først forskjellen i osmolaritet, og for det andre om ziv-aflibercept kan svekke netthinnefunksjonen og endre morfologi6. En foreløpig studie ble utført på bruk av ziv-aflibercept hos pasienter med eksudativ AMD eller diabetisk makulaødem (DME) med dårlig syn. I tillegg testet etterforskerne stabiliteten til ziv-aflibercept over en periode på 4 uker og de økonomiske implikasjonene av bruk av sammensatt medikament.

Ziv-aflibercept leveres i hetteglass for engangsbruk på 100 mg per 4 ml og 200 mg per 8 ml formulert som 25 mg/ml ziv-aflibercept i polysorbat 20 (0,1 %), natriumklorid (100 mM), natriumsitrat (5 mM), natriumfosfat (5 mM) og sukrose (20 %), i vann til injeksjon USP, ved en pH på 6,2. Eylea leveres som et engangsglass hetteglass designet for å levere 0,05 mL (2 mg) aflibercept (40 mg/ml i 10 mM natriumfosfat, 40 mM natriumklorid, 0,03 % polysorbat 20 og 5 % sukrose, pH 6,2) .

Design og prosedyrer:

Prosedyre: injiser intravitreal ziv-aflibercept i henhold til publiserte protokoller godkjent av FDA (PROTOKOLL A og PROTOKOLL B, PROTOKOLL C, PROTOKOLL D og andre publiserte afliberceptprotokoller eller protokoller som skal godkjennes eller studeres for andre sykdommer).

Design: Prospektiv ikke-randomisert åpen langtidsintervensjonell klinisk studie hos pasienter med subfoveal CNV, ekstrafoveal CNV på grunn av AMD eller andre sykdommer (nærsynthet, inflammatoriske, angioide striper, traumatiske, idiopatiske), DME, BVO eller CRVO-relatert makulaødem, diabetisk glasslegemeblødning, og enhver sykdom som krever anti-VEGF-behandling. Inklusjons-/eksklusjonskriteriene er oppsummert i tabell 1 og 2.

Alle pasienter må signere et studiesamtykkeskjema for off-label bruk av intravitreal ziv-aflibercept som er godkjent av FDA for onkologi og det samme molekylet under forskjellig osmolaritet for øyesykdom.

Pasienter og metoder Pasienter Alle pasienter må signere et studiesamtykkeskjema for off-label bruk av intravitreal ziv-aflibercept.

Opparbeidelse av forbehandling Innledende opparbeidelse vil omfatte best korrigert synsskarphet (BCVA) ved bruk av ETDRS-skarphet, spaltelampeundersøkelse av fremre segment, dilatert fundusundersøkelse og fluoresceinangiografi. Forbehandlingens makulære tykkelse vil bli målt med okulær koherenstomografi (OCT) for alle øyne.

Intravitreal injeksjon av ziv-aflibercept Sykehusapoteket vil dele 4 cc hetteglass med ziv-aflibercept (ZALTRAP) kjøpt av oftalmologisk avdeling, i tjue 1 cc sprøyter ved bruk av aseptiske teknikker. Derfor vil hver sprøyte inneholde 0,2 ml ziv-aflibercept. Sprøytene oppbevares ved 4 grader Celsius i ikke lenger enn 30 dager. Øyet som skal behandles vil tilberedes med 5 % povidon-jodløsning. Aktuell anestesi vil bli administrert. Ved å bruke en 30-gauge nål vil 0,05 ml ziv-aflibercept injiseres intravitrealt gjennom pars plana 3,5 mm fra limbus. Hvis det intraokulære trykket er større enn 25 mmHg eller synsnervehodet ikke er tilstrekkelig perfundert 20 minutter etter injeksjonen (hvis pasienten rapporterer dårlig syn på håndbevegelser eller mindre), vil en paracentese bli utført. Det er ikke nødvendig å enten lappe øyet eller bruke aktuelle antibiotika.

Oppfølging etter injeksjon Pasienter vil bli undersøkt hver måned etter injeksjonen. Ved hvert besøk vil BCVA bli målt sammen med spaltelampeundersøkelse av fremre segment og utvidet fundusundersøkelse. OKT vil bli gjentatt ved hver oppfølging. Pasientene vil bli fulgt i henhold til standardtilnærmingen beskrevet i aflibercept-studiene for AMD eller DME. Ved uvanlig tilbakevendende CNV eller DME basert på OCT, kan fluoresceinangiografi, klinisk undersøkelse eller synsforstyrrelse gjøres ytterligere injeksjoner avhengig av det spesielle tilfellet utover standardprotokollene. Den totale oppfølgingsperioden for den utvidede studien vil være 24 måneder for hver pasient. Pasienter og datainnsamling vil strekke seg over en periode på 3 år.

Hovedresultat De viktigste utfallsmålene vil være forbedring i synsskarphet, reduksjon i sentral retinal tykkelse og stabilitet av lesjonsstørrelse ved AMD eller retinopati ved DME. Den sammenkoblede studentens t-test, chi-kvadrattest, Pearson-korrelasjon og ANOVA vil bli brukt til å analysere dataene.

Potensielle risikoer Potensielle risikoer på grunn av selve injeksjonen er minimale. Pasienter har imidlertid omtrent 0,2 % risiko for øyeinfeksjon. Netthinneløsning og glasslegemeblødning er ekstremt sjeldne potensielle risikoer. Det forventes ingen uheldige effekter fra aflibercept selv. Fra vår erfaring og andre ble det ikke observert tegn på okulær toksisitet i allerede behandlede øyne. Men etterforskerne vil igjen se på ethvert tegn på katarakt eller hornhinnetoksisitet. I tillegg er intraokulær betennelse kjent for å forekomme med en hastighet på 0,2 % av enhver anti-VEGF inkludert aflibercept. Slike tilfeller vil bli registrert og behandlet med anti-inflammatoriske midler.

PROTOKOLL A (AMD) tilpasset fra VISNING 1 og VISNING 2 I øyne med våt AMD behandles involverte øyne hver 4. uke for 3 første månedlige injeksjoner, deretter hver 8. uke til år 1. Pasientene blir evaluert månedlig for å bestemme behovet for behandling og ble behandlet minst hver 12. uke (avkortet PRN-regime) 2.

PROTOKOLL B (BVO) tilpasset fra VIBRANT Anbefalt dosering for CRVO er månedlig injeksjon til måned 6, deretter månedlig overvåking og PRN-dosering PROTOKOL C (CRVO) tilpasset fra COPERNICUS og GALILEO. Anbefalt dosering for CRVO er månedlig injeksjon til måned 6, deretter månedlig overvåking og PRN-dosering PROTOKOLL D (DME) tilpasset fra VISTA og VIVID Anbefalt dosering for DME-behandling er 5 første månedlige injeksjoner etterfulgt av en injeksjon hver 8. uke

Emneidentifikasjon, rekruttering og kompensasjon:

Kompensasjon for deltakelse: Ingen (Erstatning gjelder 25 ganger sparing av det svært kostbare legemidlet). Oftalmologisk avdeling ville dekke kostnadene for komplikasjoner fra studien, det vil si å behandle pasienten med endoftalmitt med nødvendige antibiotika intravitreal og systemisk.

Emneidentifikasjon:

Hver samarbeidspartner vil levere dataene kun med initialene til pasientene for å holde pasientens anonymitet under full beskyttelse.

Pasientrekruttering:

Enhver pasient som er en kandidat for anti-VEGF-behandling for øyesykdom tilbys denne formen for terapi som: koroidal neovaskularisering av noe slag (aldersrelatert makuladegenerasjon, nærsynthet, inflammatorisk, angioid strek, traumer, laserindusert, idiopatisk) og makulopati eller retinopati fra diabetes mellitus, okklusjon av gren eller sentral retinal vene, eller andre okklusive fremre eller bakre pollidelser (neovaskulær glaukom, rubeosis iridis, hornhinneneovaskularisering, sint pterygium, kirurgisk eller traumatisk fibrovaskulær innvekst), og tumor-assosiert ny kar.

Risiko/nyttevurdering:

Det er en risiko for endoftalmitt på 0,2 % ved enhver intraokulær injeksjon. Fordelen er at visuell restaurering og unngåelse av blindhet oppveier risikoen

Kostnader for faget:

Pasienten vil ha en vanlig belastning av medisinen (100 000 LL eller 66 USD) som ligner på off-label bruk av bevacizumab. Ranibizumab- eller aflibercept- eller deksametasonimplantater koster hver 25 ganger mer, vel vitende om at ziv-aflibercept og aflibercept representerer nøyaktig det samme molekylet. Så etterforskerne gir pasienten det samme aktive produktet til lavere pris. Dette er en stor forskjell mellom ranibizumab og bevacizumab (forskjellig molekyl) med 25 ganger billigere.

Personvern, datalagring og konfidensialitet:

Konfidensialiteten til filene vil bli opprettholdt ved bruk av kodede data under tilsyn av Dr AMM. Referanser mellom emnekode og identitet, demografiske data og medisinske data som er lagt inn på studieark vil bli oppbevart i en låst skuff i Dr AMM, og på en passordbeskyttet datamaskin.