Ziv-aflibercept nella malattia oculare che richiede l'iniezione di anti-VEGF (Zaltrap)

Accertare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di ziv-aflibercept in un'ampia varietà di malattie oculari ea lungo termine dopo la sua comprovata sicurezza ed efficacia in laboratorio, nello studio di fase uno e nel caso clinico isolato.

Contesto e significato:

La terapia anti-VEGF è attualmente uno dei pilastri della terapia in un gran numero di malattie dell'occhio con iniezioni intravitreali di antiVEGF essendo la procedura numero uno eseguita nell'ufficio di uno studio oftalmologico. La comunità oftalmica ha attualmente 2 antiVEGF molto costosi entrambi approvati dalla FDA per uso oculare: Ranibizumab e aflibercept. Tuttavia, a causa del costo proibitivo di questi farmaci nel terzo mondo e della necessità di un uso ripetuto di questi agenti nel controllo delle malattie degli occhi, l'uso off-label di bevacizumab è attualmente l'anti-VEGF più comune utilizzato in tutto il mondo a causa del suo equivalente efficacia terapeutica e superiorità economica. Bevacizumab e ranibizumab hanno un'elevata affinità per VEGF, aflibercept possiede proprietà aggiuntive. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, New York, USA e Bayer Healthcare, Leverkusen, Germania) è una proteina di fusione costituita dalla porzione Fc dell'immunoglobulina umana IgG1 e dai domini extracellulari dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR-2 e VEGFR- 1), che si lega al fattore di crescita endoteliale vascolare circolante (VEGF), agendo quindi come recettore esca. Studi di laboratorio e sperimentazioni cliniche suggeriscono che l'elevata affinità di legame di aflibercept per il VEGF può conferire una maggiore durata dell'attività e un'efficacia simile rispetto a ranibizumab1 o bevacizumab. Aflibercept è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per la terapia della degenerazione maculare correlata all'età umida (AMD), dell'edema maculare da occlusione della vena retinica o del diabete.3 Ranibizumab viene somministrato mensilmente, mentre aflibercept viene somministrato ogni due mesi dopo 3 iniezioni mensili per gli occhi con AMD umida. A causa dell'elevato costo di ranibizumab e aflibercept, la maggior parte degli oftalmologi in tutto il mondo tende a trattare i pazienti con bevacizumab con un notevole risparmio per il paziente. Commercialmente, una proteina di fusione molto più economica ma identica ad aflibercept è ziv-aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ e Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) è stato approvato dalla FDA nell'agosto 2012 per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico resistente a un regime contenente oxiplatino. Ci si potrebbe chiedere se ziv-aflibercept possa essere utilizzato al posto di aflibercept nei disturbi oftalmici. Da qui la necessità di rispondere ad alcuni importanti problemi di sicurezza: in primo luogo la differenza di osmolarità, e in secondo luogo se ziv-aflibercept potrebbe compromettere la funzione retinica e alterare la morfologia6. È stato condotto uno studio preliminare sull'uso di ziv-aflibercept in pazienti con AMD essudativa o edema maculare diabetico (DME) con problemi di vista. Inoltre, i ricercatori hanno testato la stabilità di ziv-aflibercept per un periodo di 4 settimane e le implicazioni economiche dell'uso del farmaco composto.

Ziv-aflibercept è fornito in flaconcini monouso da 100 mg per 4 ml e 200 mg per 8 ml formulati come 25 mg/mL di ziv-aflibercept in polisorbato 20 (0,1%), sodio cloruro (100 mM), sodio citrato (5 mM), fosfato di sodio (5 mM) e saccarosio (20%), in acqua per preparazioni iniettabili USP, a un pH di 6,2. Eylea è fornito come flaconcino di vetro monouso progettato per erogare 0,05 mL (2 mg) di aflibercept (40 mg/mL in 10 mM di fosfato di sodio, 40 mM di cloruro di sodio, 0,03% di polisorbato 20 e 5% di saccarosio, pH 6,2) .

Progettazione e procedure:

Procedura: iniettare ziv-aflibercept intravitreale secondo i protocolli pubblicati approvati dalla FDA (PROTOCOLLO A e PROTOCOLLO B, PROTOCOLLO C, PROTOCOLLO D e altri protocolli pubblicati o protocolli aflibercept da approvare o in fase di studio per altre malattie).

Disegno: Studio clinico interventistico prospettico non randomizzato in aperto a lungo termine in pazienti con CNV subfoveale, CNV extrafoveale dovuta a AMD o altre malattie (miopia, infiammatorie, strie angioidi, traumatiche, idiopatiche), DME, BVO o edema maculare correlato a CRVO, diabetici emorragia vitreale e qualsiasi malattia che richieda una terapia anti-VEGF. I criteri di inclusione/esclusione sono riassunti nelle tabelle 1 e 2.

Tutti i pazienti dovranno firmare un modulo di consenso allo studio per l'uso off-label di ziv-aflibercept intravitreale approvato dalla FDA per l'oncologia e la stessa molecola con diversa osmolarità per le malattie degli occhi.

Pazienti e metodi Pazienti Tutti i pazienti dovranno firmare un modulo di consenso allo studio per l'uso off-label di ziv-aflibercept intravitreale.

Work-up pretrattamento Il work-up iniziale includerà l'acuità visiva meglio corretta (BCVA) utilizzando i grafici dell'acuità ETDRS, l'esame con lampada a fessura del segmento anteriore, l'esame del fondo dilatato e l'angiografia con fluoresceina. Lo spessore maculare pretrattamento sarà misurato con tomografia a coerenza oculare (OCT) per tutti gli occhi.

Iniezione intravitreale di ziv-aflibercept La farmacia ospedaliera dividerà 4 flaconi cc di ziv-aflibercept (ZALTRAP) acquistati dal Dipartimento di Oftalmologia, in venti siringhe da 1 cc utilizzando tecniche asettiche. Pertanto, ciascuna siringa conterrà 0,2 ml di ziv-aflibercept. Le siringhe verranno conservate a 4 gradi Celsius per non più di 30 giorni. L'occhio da trattare sarà preparato con una soluzione di iodio-povidone al 5%. Verrà somministrata anestesia topica. Utilizzando un ago calibro 30, 0,05 ml di ziv-aflibercept verranno iniettati per via intravitreale attraverso la pars plana a 3,5 mm dal limbus. Se la pressione intraoculare è superiore a 25 mmHg o la testa del nervo ottico non è adeguatamente perfusa 20 minuti dopo l'iniezione (se il paziente riferisce scarsa visione del movimento della mano o meno), verrà eseguita una paracentesi. Non è necessario applicare una patch all'occhio o utilizzare antibiotici topici.

Follow-up post-iniezione I pazienti saranno esaminati ogni mese dopo l'iniezione. Ad ogni visita, verrà misurato il BCVA insieme all'esame con lampada a fessura del segmento anteriore e all'esame del fondo dilatato. L'OCT verrà ripetuto ad ogni follow-up. I pazienti saranno seguiti secondo l'approccio standard delineato negli studi aflibercept per AMD o DME. In caso di CNV o DME insolitamente ricorrenti basati su OCT, angiografia con fluoresceina, esame clinico o diminuzione della vista, possono essere effettuate iniezioni aggiuntive a seconda del caso particolare al di là dei protocolli standard. Il periodo di follow-up totale dello studio esteso sarà di 24 mesi per ciascun paziente. I pazienti e la raccolta dei dati si estenderanno su un periodo di 3 anni.

Risultato principale Le principali misure di esito saranno il miglioramento dell'acuità visiva, la diminuzione dello spessore retinico centrale e la stabilità delle dimensioni della lesione nell'AMD o la retinopatia nel DME. Il test t di Student accoppiato, il test Chi-quadrato, la correlazione di Pearson e l'ANOVA verranno utilizzati per analizzare i dati.

Rischi potenziali I rischi potenziali dovuti all'iniezione stessa sono minimi. Tuttavia i pazienti hanno circa lo 0,2% di rischio di infezione oculare. Il distacco della retina e l'emorragia vitreale sono rischi potenziali estremamente rari. Non sono previsti effetti indesiderati da aflibercept stesso. Dalla nostra esperienza e da altri, non sono stati rilevati segni di tossicità oculare negli occhi già trattati. Ma gli investigatori esamineranno nuovamente qualsiasi segno di cataratta o tossicità corneale. Inoltre, è noto che l'infiammazione intraoculare si verifica a un tasso dello 0,2% di qualsiasi anti-VEGF incluso aflibercept. Tali casi saranno registrati e trattati con agenti antinfiammatori.

PROTOCOLLO A (AMD) adattato da VIEW 1 e VIEW 2 Negli occhi con AMD umida, gli occhi interessati vengono trattati ogni 4 settimane per 3 iniezioni mensili iniziali, quindi ogni 8 settimane fino all'anno 1. I pazienti vengono valutati mensilmente per determinare la necessità di trattamento e sono stati trattati almeno ogni 12 settimane (regime con PRN limitato) 2.

PROTOCOLLO B (BVO) adattato da VIBRANT Il dosaggio raccomandato per CRVO è l'iniezione mensile fino al mese 6 poi monitoraggio mensile e dosaggio PRN PROTOCOLLO C (CRVO) adattato da COPERNICUS e GALILEO Il dosaggio raccomandato per CRVO è l'iniezione mensile fino al mese 6 poi monitoraggio mensile e PROTOCOLLO D (DME) di dosaggio del PRN adattato da VISTA e VIVID Il dosaggio raccomandato per il trattamento del DME è di 5 iniezioni mensili iniziali seguite da un'iniezione ogni 8 settimane

Identificazione del soggetto, reclutamento e compenso:

Compenso per la partecipazione: Nessuno (Il compenso si riferisce a 25 volte il risparmio del costosissimo farmaco). Il dipartimento di oftalmologia coprirebbe il costo delle complicanze dello studio, ad es. come trattare il paziente con endoftalmite con gli antibiotici necessari intravitreali e sistemici.

Identificazione del soggetto:

Ogni collaboratore fornirà i dati con le sole iniziali dei pazienti per mantenere l'anonimato del paziente sotto la piena tutela.

Reclutamento dei pazienti:

Ad ogni paziente candidato alla terapia anti-VEGF per malattia oculare viene offerta questa forma di terapia come: neovascolarizzazione coroidale di qualsiasi tipo (degenerazione maculare senile, miopia, infiammatoria, stria angioide, trauma, indotta da laser, idiopatica) e maculopatia o retinopatia da diabete mellito, occlusione del ramo o della vena centrale della retina o altri disturbi occlusivi del polo anteriore o posteriore (glaucoma neovascolare, rubeosi dell'iride, neovascolarizzazione corneale, pterigio arrabbiato, crescita fibrovascolare interna chirurgica o traumatica) e formazione di nuovi vasi associata al tumore.

Valutazione del rischio/beneficio:

Esiste un rischio di endoftalmite dello 0,2% con qualsiasi iniezione intraoculare. Il vantaggio è il ripristino della vista e la prevenzione della cecità supera i rischi

Costi per il soggetto:

Il paziente avrà un addebito regolare del farmaco (100.000 LL o 66 USD) simile all'uso off-label di bevacizumab. Gli impianti di ranibizumab o aflibercept o desametasone costano ciascuno 25 volte di più, sapendo che ziv-aflibercept e aflibercept rappresentano esattamente la stessa molecola. Quindi gli investigatori stanno dando al paziente lo stesso prodotto attivo a un prezzo inferiore. Questa è una grande differenza tra ranibizumab e bevacizumab (molecola diversa) con 25 volte più economico.

Privacy, archiviazione dei dati e riservatezza:

La riservatezza dei fascicoli sarà mantenuta utilizzando dati codificati sotto la supervisione del dott. AMM. Il riferimento tra il codice del soggetto e l'identità, i dati demografici e i dati medici inseriti nei fogli di studio saranno conservati in un cassetto chiuso a chiave in Dr AMM e su un computer protetto da password.