Ziv-aflibersepti silmäsairauksissa, jotka vaativat anti-VEGF-injektion (Zaltrap)

Varmista ziv-afliberseptin pitkän aikavälin turvallisuus ja tehokkuus monissa erilaisissa silmäsairauksissa ja pitkällä aikavälillä sen jälkeen, kun sen turvallisuus ja teho on todistettu laboratoriossa, ensimmäisen vaiheen tutkimuksessa ja yksittäisessä tapausraportissa.

Tausta ja merkitys:

Anti-VEGF-hoito on tällä hetkellä yksi tärkeimmistä terapioista monissa silmäsairauksissa, ja lasiaisensisäiset antiVEGF-injektiot ovat silmälääkärin vastaanotolla suoritettava toimenpide numero yksi. Silmäyhteisöllä on tällä hetkellä kaksi erittäin kallista antiVEGF:ää, jotka molemmat ovat FDA:n hyväksymiä silmäkäyttöön: ranibitsumabi ja aflibersepti. Koska näiden lääkkeiden kustannukset ovat kolmannessa maailmassa kohtuuttomat ja koska näitä aineita on käytettävä toistuvasti silmäsairauksien hallinnassa, bevasitsumabin käyttö on tällä hetkellä yleisin maailmanlaajuisesti käytetty anti-VEGF, koska se vastaa sitä. terapeuttinen teho ja kustannustehokas ylivoima. Bevasitsumabilla ja ranibitsumabilla on korkea affiniteetti VEGF:ään, afliberseptillä on lisäominaisuuksia. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, New York, USA ja Bayer Healthcare, Leverkusen, Saksa) on fuusioproteiini, joka koostuu ihmisen immunoglobuliinin IgG1 Fc-osasta ja verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptorien (VEGFR-2 ja VEGFR-) solunulkoisista domeeneista. 1), joka sitoutuu kiertävään verisuonten endoteelin kasvutekijään (VEGF) ja toimii siten houkutusreseptorina. Laboratoriotutkimukset ja kliiniset kokeet viittaavat siihen, että afliberseptin korkea sitoutumisaffiniteetti VEGF:ään voi lisätä aktiivisuuden kestävyyttä ja samanlaista tehoa kuin ranibitsumabi1 tai bevasitsumabi. Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt Afliberceptin märkäikään liittyvän silmänpohjan rappeuman (AMD), verkkokalvon laskimotukoksen aiheuttaman makulaturvotuksen tai diabeteksen hoitoon.3 Ranibitsumabia annetaan kuukausittain, kun taas afliberseptia annetaan kahdesti kuukaudessa 3 kuukauden injektion jälkeen silmiin, joilla on märkä AMD. Ranibitsumabin ja afliberseptin korkeiden kustannusten vuoksi suurin osa silmälääkäreistä ympäri maailmaa pyrkii hoitamaan potilaita bevasitsumabilla siten, että potilas säästää huomattavasti. Kaupallisesti paljon halvempi, mutta identtinen fuusioproteiini afliberseptin kanssa on ziv-aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ ja Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) hyväksyttiin FDA:lta elokuussa 2012 metastaattisen kolorektaalisyövän hoitoon, joka on resistentti oksiplatiinia sisältävälle hoito-ohjelmalle. Voidaan ihmetellä, voidaanko ziv-afliberseptiä käyttää afliberseptin sijaan silmäsairauksissa. Tästä syystä on vastattava joihinkin suuriin turvallisuusongelmiin: ensinnäkin osmolaarisuuden ero ja toiseksi voiko ziv-aflibersepti heikentää verkkokalvon toimintaa ja muuttaa morfologiaa6. Ziv-afliberseptin käytöstä tehtiin alustava tutkimus potilailla, joilla on eksudatiivinen AMD tai diabeettinen makulaturvotus (DME), joilla on huono näkö. Lisäksi tutkijat testasivat ziv-afliberseptin stabiilisuutta 4 viikon ajan ja yhdistetyn lääkkeen käytön taloudellisia vaikutuksia.

Ziv-aflibersepti toimitetaan kertakäyttöisissä injektiopulloissa, joissa on 100 mg/4 ml ja 200 mg/8 ml ja jotka on formuloitu 25 mg/ml ziv-afliberseptiksi polysorbaatti 20:ssä (0,1 %), natriumkloridissa (100 mM), natriumsitraatissa (5) mM), natriumfosfaattia (5 mM) ja sakkaroosia (20 %) injektiovedessä USP, pH:ssa 6,2. Eylea toimitetaan kertakäyttöisenä lasisena injektiopullona, ​​joka on suunniteltu antamaan 0,05 ml (2 mg) afliberseptia (40 mg/ml 10 mM natriumfosfaatissa, 40 mM natriumkloridissa, 0,03 % polysorbaatti 20:ssä ja 5 % sakkaroosissa, pH 6,2). .

Suunnittelu ja menetelmät:

Toimenpide: ruiskuta lasiaisensisäiseen ziv-afliberseptiin FDA:n hyväksymien julkaistujen protokollien mukaisesti (PROTOKOLLA A ja PROTOKOLLA B, PROTOKOLLA C, PROTOKOLLA D ja muut julkaistut afliberseptiprotokollat ​​tai protokollat, jotka on hyväksyttävä tai tutkittava muiden sairauksien varalta).

Suunnittelu: Prospektiivinen ei-satunnaistettu, pitkäaikainen interventiotutkimus potilailla, joilla on subfoveaalinen CNV, ekstrafoveaalinen CNV, joka johtuu AMD:stä tai muista sairauksista (likinäköisyys, tulehduksellinen, angioidinen juova, traumaattinen, idiopaattinen), DME-, BVO- tai CRVO-peräinen makulaturvotus, diabeettinen lasiaisen verenvuoto ja mikä tahansa sairaus, joka vaatii anti-VEGF-hoitoa. Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit on koottu taulukoihin 1 ja 2.

Kaikkien potilaiden on allekirjoitettava tutkimuksen suostumuslomake lasiaisensisäisen ziv-afliberseptin, joka on FDA:n hyväksymä onkologiaan, ja saman molekyylin eri osmolaarisuuden alaisen silmäsairauksien käyttöä varten.

Potilaat ja menetelmät Potilaat Kaikkien potilaiden on allekirjoitettava tutkimukseen suostumuslomake intravitreaalisen ziv-afliberseptin käyttöä varten.

Esikäsittelytyöt Alkukäsittely sisältää parhaiten korjatun näöntarkkuuden (BCVA) ETDRS-tarkkuuden kaavioita käyttäen, etuosan rakolamppututkimuksen, laajentuneen silmänpohjan tutkimuksen ja fluoreseiiniangiografian. Esikäsittelyn silmänpohjan paksuus mitataan silmäkoherenssitomografialla (OCT) kaikista silmistä.

Ziv-afliberseptin lasiaisensisäinen injektio Sairaalan apteekki jakaa silmätautiosaston ostaman 4 cc:n ziv-afliberseptin (ZALTRAP) injektiopullon kahdellekymmenelle 1 cc:n ruiskulle käyttäen aseptista tekniikkaa. Siksi jokainen ruisku sisältää 0,2 ml ziv-afliberseptia. Ruiskuja säilytetään 4 celsiusasteessa enintään 30 päivää. Hoidettava silmä valmistetaan 5 % povidonijodiliuoksella. Paikallinen anestesia annetaan. 30 gaugen neulalla 0,05 ml ziv-afliberseptia ruiskutetaan lasiaiseen pars planan kautta 3,5 mm:n etäisyydelle limbuksesta. Jos silmänsisäinen paine on yli 25 mmHg tai näköhermon päätä ei ole riittävästi perfusoitu 20 minuuttia injektion jälkeen (jos potilas ilmoittaa huonosta näkemyksestä käden liikkeestä tai vähemmän), suoritetaan paracenteesi. Silmää ei tarvitse paikata tai käyttää paikallisia antibiootteja.

Injektion jälkeinen seuranta Potilaat tutkitaan kuukausittain injektion jälkeen. Jokaisella käynnillä mitataan BCVA sekä etusegmentin rakolamppututkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus. OCT toistetaan jokaisessa seurannassa. Potilaita seurataan AMD:n tai DME:n afliberseptikokeissa määritellyn tavanomaisen lähestymistavan mukaisesti. Jos epätavallisen toistuva CNV tai DME perustuu OCT:hen, fluoreseiiniangiografiaan, kliiniseen tutkimukseen tai näön heikkenemiseen, voidaan antaa lisäinjektioita yksittäistapauksesta riippuen standardiprotokollan ulkopuolella. Jatketun tutkimuksen kokonaisseurantajakso on 24 kuukautta kullekin potilaalle. Potilaat ja tiedonkeruu kestää 3 vuotta.

Päätulos Tärkeimmät tulostoimenpiteet ovat näöntarkkuuden paraneminen, verkkokalvon keskipaksuuden väheneminen ja leesion koon pysyvyys AMD:ssä tai retinopatia DME:ssä. Datan analysointiin käytetään paritettua Studentin t-testiä, Chi-neliötestiä, Pearson-korrelaatiota ja ANOVAa.

Mahdolliset riskit Itse ruiskeesta johtuvat mahdolliset riskit ovat minimaaliset. Potilailla on kuitenkin noin 0,2 %:n riski saada silmätulehdus. Verkkokalvon irtoaminen ja lasiaisen verenvuoto ovat erittäin harvinaisia ​​mahdollisia riskejä. Itse afliberceptilta ei odoteta mitään epäsuotuisia vaikutuksia. Kokemuksemme ja muiden perusteella jo hoidetuissa silmissä ei havaittu merkkejä silmätoksisuudesta. Mutta tutkijat tarkastelevat jälleen kaikkia merkkejä kaihista tai sarveiskalvon myrkyllisyydestä. Lisäksi silmänsisäistä tulehdusta tiedetään esiintyvän 0,2 %:lla kaikista anti-VEGF:istä, mukaan lukien aflibersepti. Tällaiset tapaukset kirjataan ja niitä hoidetaan anti-inflammatorisilla aineilla.

PROTOKOLLA A (AMD) mukautettu VIEW 1:stä ja VIEW 2:sta Märkä AMD:tä sairastavien silmien silmät hoidetaan 4 viikon välein 3 ensimmäisellä kuukausittaisella injektiolla, sitten 8 viikon välein vuoteen 1 asti. Potilaat arvioidaan kuukausittain hoidon tarpeen määrittämiseksi, ja heitä hoidettiin vähintään 12 viikon välein (rajoitettu PRN-ohjelma) 2.

PROTOKOLLA B (BVO) mukautettu VIBRANTista Suositeltu annostus CRVO:lle on kuukausittainen injektio kuuteen kuukauteen asti, sitten kuukausittainen seuranta ja PRN-annostus PROTOKOLLA C (CRVO) mukautettu COPERNICUS- ja GALILEOsta. Suositeltu annostus CRVO:lle on kuukausittainen injektio kuuteen kuukauteen asti ja sitten kuukausittainen seuranta ja seuranta. PRN-annostelu PROTOKOLLA D (DME) mukautettu VISTA:sta ja VIVID:stä Suositeltu annos DME-hoitoon on 5 alkukuukausiinjektiota, jonka jälkeen yksi injektio 8 viikon välein

Kohteen tunnistaminen, rekrytointi ja korvaus:

Osallistumiskorvaus: Ei mitään (korvaus koskee erittäin kalliin lääkkeen 25-kertaista säästöä). Silmälääketieteellinen osasto kattaisi tutkimuksesta aiheutuvat komplikaatiot eli kuten endoftalmiittipotilaan hoidon tarpeellisilla intravitreaalisilla ja systeemisillä antibiooteilla.

Aiheen tunniste:

Jokainen yhteistyökumppani toimittaa tiedot vain potilaiden nimikirjaimilla, jotta potilaan nimettömyys säilyy täysin suojassa.

Potilaiden rekrytointi:

Kaikille potilaille, jotka ovat ehdokkaita silmäsairauksien anti-VEGF-hoitoon, tarjotaan tätä hoitomuotoa, kuten: kaikenlainen suonikalvon uudissuonittuminen (ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma, likinäköisyys, tulehduksellinen, angioidinen juova, trauma, laserin aiheuttama, idiopaattinen) ja diabetes mellituksen aiheuttama makulopatia tai retinopatia, verkkokalvon haara- tai keskuslaskimotukos tai muut tukkivat etu- tai takanapahäiriöt (neovaskulaarinen glaukooma, rubeosis iridis, sarveiskalvon uudissuonittuminen, vihainen pterygium, kirurginen tai traumaattinen fibrovaskulaarinen sisäänkasvu) ja kasvaimeen liittyvä uusien verisuonten muodostuminen.

Riski-hyötyarvio:

Endoftalmiitin riski on 0,2 % millä tahansa silmänsisäisellä injektiolla. Hyöty on näön palauttaminen ja sokeuden välttäminen ovat riskejä suuremmat

Kustannukset aiheeseen:

Potilaalta veloitetaan säännöllinen lääkkeen käyttömaksu (100 000 LL tai 66 USD) samaan tapaan kuin bevasitsumabin käyttö lääkkeen ulkopuolella. Ranibizumabi- tai aflibersepti- tai deksametasoni-implantaattien hinta on 25 kertaa enemmän, kun tiedetään, että ziv-aflibersepti ja aflibersepti edustavat täsmälleen samaa molekyyliä. Joten tutkijat antavat potilaalle saman aktiivisen tuotteen halvemmalla. Tämä on suuri ero ranibitsumabin ja bevasitsumabin (eri molekyyli) välillä 25 kertaa halvemmalla.

Yksityisyys, tietojen säilytys ja luottamuksellisuus:

Tiedostojen luottamuksellisuus säilytetään koodatulla tiedolla tohtori AMM:n valvonnassa. Kohdekoodin ja henkilöllisyyden, demografisten tietojen ja tutkimuslomakkeisiin syötettyjen lääketieteellisten tietojen välinen viittaus säilytetään Dr AMM:n lukitussa laatikossa ja salasanalla suojatussa tietokoneessa.