Ziv-aflibercept en enfermedades oculares que requieren inyección de anti-VEGF (Zaltrap)

Determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de ziv-aflibercept en una gran variedad de enfermedades oculares y a largo plazo después de su seguridad y eficacia comprobadas en el laboratorio, en estudios de fase uno y en informes de casos aislados.

Antecedentes y significado:

La terapia anti-VEGF es actualmente uno de los pilares de la terapia en un gran número de enfermedades del ojo, siendo las inyecciones intravítreas de anti-VEGF el procedimiento número uno que se realiza en el consultorio de una práctica de oftalmología. La comunidad oftálmica tiene actualmente 2 antiVEGF muy caros, ambos aprobados por la FDA para uso ocular: ranibizumab y aflibercept. Sin embargo, debido al costo prohibitivo de estos medicamentos en el tercer mundo y la necesidad del uso repetitivo de estos agentes en el control de enfermedades oculares, el uso fuera de etiqueta de bevacizumab es actualmente el anti-VEGF más comúnmente utilizado en todo el mundo debido a su equivalente eficacia terapéutica y superioridad rentable. Bevacizumab y ranibizumab tienen alta afinidad por VEGF, aflibercept posee propiedades adicionales. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, Nueva York, EE. UU. y Bayer Healthcare, Leverkusen, Alemania) es una proteína de fusión que consiste en la porción Fc de la inmunoglobulina humana IgG1 y los dominios extracelulares de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2 y VEGFR- 1), que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) circulante, actuando así como un receptor señuelo. Los estudios de laboratorio y los ensayos clínicos sugieren que la alta afinidad de unión de aflibercept por VEGF puede impartir una mayor durabilidad de la actividad y una eficacia similar en comparación con ranibizumab1 o bevacizumab. Aflibercept está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la degeneración macular húmeda relacionada con la edad (AMD), edema macular por oclusión de la vena retiniana o diabetes.3 Ranibizumab se administra mensualmente, mientras que aflibercept se administra bimensualmente después de 3 inyecciones mensuales para ojos con AMD húmeda. Debido al alto costo de ranibizumab y aflibercept, la mayoría de los oftalmólogos en todo el mundo tienden a tratar a los pacientes con bevacizumab con un gran ahorro para el paciente. Comercialmente, una proteína de fusión mucho más barata pero idéntica a aflibercept es ziv-aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ y Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) fue aprobado por la FDA en agosto de 2012 para el tratamiento del carcinoma colorrectal metastásico resistente a un régimen que contiene oxiplatino. Cabe preguntarse si se puede utilizar ziv-aflibercept en lugar de aflibercept en los trastornos oftálmicos. De ahí la necesidad de responder a algunas de las principales preocupaciones de seguridad: primero, la diferencia en la osmolaridad y, segundo, si el ziv-aflibercept podría afectar la función retiniana y alterar la morfología6. Se realizó un estudio preliminar sobre el uso de ziv-aflibercept en pacientes con AMD exudativa o edema macular diabético (EMD) con mala visión. Además, los investigadores probaron la estabilidad de ziv-aflibercept durante un período de 4 semanas y las implicaciones económicas del uso del fármaco compuesto.

Ziv-aflibercept se suministra en viales de un solo uso de 100 mg por 4 ml y 200 mg por 8 ml formulados como 25 mg/ml de ziv-aflibercept en polisorbato 20 (0,1 %), cloruro de sodio (100 mM), citrato de sodio (5 mM), fosfato de sodio (5 mM) y sacarosa (20%), en Agua para Inyección USP, a un pH de 6,2. Eylea se suministra como un vial de vidrio de un solo uso diseñado para administrar 0,05 ml (2 mg) de aflibercept (40 mg/ml en fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 40 mM, polisorbato 20 al 0,03 % y sacarosa al 5 %, pH 6,2) .

Diseño y Procedimientos:

Procedimiento: inyecte ziv-aflibercept intravítreo de acuerdo con los protocolos publicados aprobados por la FDA (PROTOCOLO A y PROTOCOLO B, PROTOCOLO C, PROTOCOLO D y otros protocolos de aflibercept publicados o protocolos a ser aprobados o en estudio para otras enfermedades).

Diseño: Estudio clínico intervencionista a largo plazo prospectivo, abierto, no aleatorizado, en pacientes con NVC subfoveal, NVC extrafoveal debido a AMD u otras enfermedades (miopía, inflamatoria, estrías angioides, traumáticas, idiopáticas), EMD, BVO o edema macular relacionado con CRVO, diabético hemorragia vítrea y cualquier enfermedad que requiera terapia anti-VEGF. Los criterios de inclusión/exclusión se resumen en las tablas 1 y 2.

Todos los pacientes deberán firmar un formulario de consentimiento del estudio para el uso no indicado en la etiqueta de ziv-aflibercept intravítreo aprobado por la FDA para oncología y la misma molécula con diferente osmolaridad para enfermedades oculares.

Pacientes y métodos Pacientes Todos los pacientes deberán firmar un formulario de consentimiento del estudio para el uso no indicado en la etiqueta de ziv-aflibercept intravítreo.

Evaluación previa al tratamiento La evaluación inicial incluirá la mejor agudeza visual corregida (MAVC) utilizando gráficos de agudeza ETDRS, examen con lámpara de hendidura del segmento anterior, examen de fondo de ojo dilatado y angiografía con fluoresceína. El grosor macular previo al tratamiento se medirá con tomografía de coherencia ocular (OCT) para todos los ojos.

Inyección intravítrea de ziv-aflibercept La farmacia del hospital dividirá un vial de 4cc de ziv-aflibercept (ZALTRAP) adquirido por el Servicio de Oftalmología, en veinte jeringas de 1 cc utilizando técnicas asépticas. Por tanto, cada jeringa contendrá 0,2 ml de ziv-aflibercept. Las jeringas se almacenarán a 4 grados centígrados por no más de 30 días. El ojo a tratar se preparará con solución de povidona yodada al 5%. Se administrará anestesia tópica. Con una aguja de calibre 30, se inyectarán 0,05 ml de ziv-aflibercept por vía intravítrea a través de la pars plana a 3,5 mm del limbo. Si la presión intraocular es superior a 25 mmHg o la cabeza del nervio óptico no se perfunde adecuadamente 20 minutos después de la inyección (si el paciente informa una mala visión del movimiento de la mano o menos), se realizará una paracentesis. No es necesario parchear el ojo ni usar antibióticos tópicos.

Seguimiento posterior a la inyección Los pacientes serán examinados todos los meses después de la inyección. En cada visita, se medirá la BCVA junto con un examen con lámpara de hendidura del segmento anterior y un examen de fondo de ojo dilatado. La OCT se repetirá en cada seguimiento. Los pacientes serán seguidos según el enfoque estándar delineado en los ensayos de aflibercept para AMD o DME. En caso de CNV o DME inusualmente recurrentes basados ​​en OCT, angiografía con fluoresceína, examen clínico o disminución de la visión, se pueden realizar inyecciones adicionales dependiendo del caso particular más allá de los protocolos estándar. El período total de seguimiento del estudio ampliado será de 24 meses para cada paciente. Los pacientes y la recopilación de datos abarcarán un período de 3 años.

Resultado principal Las principales medidas de resultado serán la mejora de la agudeza visual, la disminución del grosor de la retina central y la estabilidad del tamaño de la lesión en la DMAE o la retinopatía en el EMD. La prueba t de Student pareada, la prueba de Chi-cuadrado, la correlación de Pearson y ANOVA se utilizarán para analizar los datos.

Riesgos potenciales Los riesgos potenciales debidos a la propia inyección son mínimos. Sin embargo, los pacientes tienen alrededor de un 0,2% de riesgo de infección ocular. El desprendimiento de retina y la hemorragia vítrea son riesgos potenciales extremadamente raros. No se esperan efectos adversos del propio aflibercept. Según nuestra experiencia y la de otros, no se observaron signos de toxicidad ocular en los ojos ya tratados. Pero los investigadores volverán a observar cualquier signo de catarata o toxicidad corneal. Además, se sabe que la inflamación intraocular se produce a una tasa del 0,2 % de cualquier anti-VEGF, incluido el aflibercept. Dichos casos serán registrados y tratados con agentes antiinflamatorios.

PROTOCOLO A (AMD) adaptado de VIEW 1 y VIEW 2 En ojos con AMD húmeda, los ojos afectados se tratan cada 4 semanas con 3 inyecciones mensuales iniciales, luego cada 8 semanas hasta el año 1. Los pacientes son evaluados mensualmente para determinar la necesidad de tratamiento y fueron tratados al menos cada 12 semanas (régimen PRN limitado) 2.

PROTOCOLO B (BVO) adaptado de VIBRANT La dosis recomendada para CRVO es una inyección mensual hasta el mes 6, luego control mensual y dosificación PRN PROTOCOLO C (CRVO) adaptado de COPERNICUS y GALILEO La dosis recomendada para CRVO es una inyección mensual hasta el mes 6, luego control mensual y Dosificación de PRN PROTOCOLO D (DME) adaptado de VISTA y VIVID La dosis recomendada para el tratamiento de DME es de 5 inyecciones mensuales iniciales seguidas de una inyección cada 8 semanas

Identificación de sujetos, contratación y compensación:

Compensación por participación: Ninguna (La compensación se relaciona con el ahorro de 25 veces del medicamento muy costoso). El departamento de oftalmología cubriría el costo de la complicación del estudio, es decir, como tratar al paciente con endoftalmitis con los antibióticos intravítreos y sistémicos necesarios.

Identificación del sujeto:

Cada colaborador suministrará los datos con las iniciales únicamente de los pacientes para mantener el anonimato del paciente bajo total resguardo.

Reclutamiento de pacientes:

A cualquier paciente que sea candidato a terapia anti-VEGF por enfermedad ocular se le ofrece esta forma de terapia como: neovascularización coroidea de cualquier tipo (degeneración macular relacionada con la edad, miopía, inflamatoria, estría angioide, trauma, inducida por láser, idiopática) y maculopatía o retinopatía por diabetes mellitus, oclusión de una rama o de la vena central de la retina, u otros trastornos oclusivos del polo anterior o posterior (glaucoma neovascular, rubeosis del iris, neovascularización corneal, pterigión irritado, crecimiento fibrovascular quirúrgico o traumático) y formación de nuevos vasos asociados a tumores.

Evaluación de riesgos/beneficios:

Existe un riesgo de endoftalmitis del 0,2% con cualquier inyección intraocular. El beneficio es que la restauración visual y la prevención de la ceguera superan los riesgos

Costos para el sujeto:

El paciente tendrá un cargo regular del medicamento (100 000 LL o 66 USD) similar al uso no indicado en la etiqueta de bevacizumab. Los implantes de ranibizumab o aflibercept o dexametasona cuestan cada uno 25 veces más, sabiendo que ziv-aflibercept y aflibercept representan exactamente la misma molécula. Entonces, los investigadores le están dando al paciente el mismo producto activo a un precio más bajo. Esta es una gran diferencia entre ranibizumab y bevacizumab (molécula diferente) con 25 veces más barato.

Privacidad, almacenamiento de datos y confidencialidad:

La confidencialidad de los archivos se mantendrá utilizando datos codificados bajo la supervisión del Dr. AMM. La referencia entre el código del sujeto y la identidad, los datos demográficos y los datos médicos ingresados ​​en las hojas de estudio se mantendrán en un cajón cerrado con llave en Dr AMM y en una computadora protegida con contraseña.