Зив-афлиберцепт при заболеваниях глаз, требующих инъекций анти-VEGF (Zaltrap)

Убедиться в долгосрочной безопасности и эффективности зив-афлиберцепта при большом количестве глазных заболеваний и в долгосрочной перспективе после того, как его безопасность и эффективность были доказаны в лаборатории, в первой фазе исследования и в отчете об отдельном случае.

Предыстория и значение:

Анти-VEGF-терапия в настоящее время является одним из основных направлений лечения большого числа глазных заболеваний, при этом интравитреальные инъекции анти-VEGF являются процедурой номер один, проводимой в кабинете офтальмологической практики. В офтальмологическом сообществе в настоящее время есть два очень дорогих антиVEGF, оба из которых одобрены FDA для глазного применения: ранибизумаб и афлиберцепт. Однако из-за непомерно высокой стоимости этих препаратов в странах третьего мира и необходимости повторного использования этих препаратов для контроля глазных заболеваний, применение бевацизумаба не по прямому назначению в настоящее время является наиболее распространенным анти-VEGF, используемым во всем мире из-за его эквивалента. Терапевтическая эффективность и экономическое превосходство. Бевацизумаб и ранибизумаб обладают высоким сродством к VEGF, афлиберцепт обладает дополнительными свойствами. Афлиберцепт (Eylea; Regeneron, Тарритаун, Нью-Йорк, США и Bayer Healthcare, Леверкузен, Германия) представляет собой гибридный белок, состоящий из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1 и внеклеточных доменов рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-2 и VEGFR-2). 1), который связывается с циркулирующим фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), действуя таким образом как рецептор-приманка. Лабораторные исследования и клинические испытания позволяют предположить, что высокая аффинность связывания афлиберцепта с VEGF может обеспечить большую продолжительность активности и аналогичную эффективность по сравнению с ранибизумабом1 или бевацизумабом. Афлиберцепт одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения влажной возрастной дегенерации желтого пятна (AMD), макулярного отека вследствие окклюзии вен сетчатки или диабета.3 Ранибизумаб вводят ежемесячно, а афлиберцепт вводят раз в два месяца после 3-х ежемесячных инъекций для глаз с влажной ВМД. Из-за высокой стоимости ранибизумаба и афлиберцепта большинство офтальмологов во всем мире склонны лечить пациентов бевацизумабом с существенной экономией для пациента. С коммерческой точки зрения гораздо более дешевым, но идентичным афлиберцепту слитым белком является зив-афлиберцепт. Зив-афлиберцепт (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ и Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) был одобрен FDA в августе 2012 года для лечения метастатической колоректальной карциномы, резистентной к схеме, содержащей оксиплатин. Может возникнуть вопрос, можно ли использовать зив-афлиберцепт вместо афлиберцепта при офтальмологических заболеваниях. Следовательно, необходимо ответить на некоторые серьезные вопросы безопасности: во-первых, разница в осмолярности и, во-вторых, может ли зив-афлиберцепт нарушать функцию сетчатки и изменять морфологию6. Было проведено предварительное исследование по применению зив-афлиберцепта у пациентов с экссудативной ВМД или диабетическим макулярным отеком (ДМО) с плохим зрением. Кроме того, исследователи проверили стабильность зив-афлиберцепта в течение 4 недель и экономические последствия использования комбинированного препарата.

Зив-афлиберцепт поставляется в одноразовых флаконах по 100 мг на 4 мл и 200 мг на 8 мл в виде зив-афлиберцепта 25 мг/мл в полисорбате 20 (0,1%), хлориде натрия (100 мМ), цитрате натрия (5 мМ), фосфат натрия (5 мМ) и сахарозу (20%), в воде для инъекций USP при рН 6,2. Eylea поставляется в виде одноразового стеклянного флакона, предназначенного для доставки 0,05 мл (2 мг) афлиберцепта (40 мг/мл в 10 мМ фосфата натрия, 40 мМ хлорида натрия, 0,03% полисорбата 20 и 5% сахарозы, pH 6,2). .

Дизайн и процедуры:

Процедура: инъекция зив-афлиберцепта интравитреально в соответствии с опубликованными протоколами, одобренными FDA (ПРОТОКОЛ А и ПРОТОКОЛ В, ПРОТОКОЛ С, ПРОТОКОЛ D и другие опубликованные протоколы или протоколы афлиберцепта, которые должны быть одобрены или изучаются для других заболеваний).

Дизайн: проспективное нерандомизированное открытое долгосрочное интервенционное клиническое исследование у пациентов с субфовеальной ХНВ, экстрафовеальной ХНВ вследствие ВМД или других заболеваний (миопия, воспаление, ангиоидные полосы, травматическое, идиопатическое), ДМО, ДВО или связанного с ОЦВС макулярного отека, диабетического кровоизлияние в стекловидное тело и любое заболевание, требующее анти-VEGF-терапии. Критерии включения/исключения приведены в таблицах 1 и 2.

Все пациенты должны будут подписать форму согласия на исследование для интравитреального применения зив-афлиберцепта не по прямому назначению, одобренного FDA для онкологии, и той же молекулы с разной осмолярностью для глазных заболеваний.

Пациенты и методы. Пациенты. Все пациенты должны будут подписать форму согласия на проведение исследования вне зарегистрированных показаний для интравитреального применения зив-афлиберцепта.

Предварительное обследование Первоначальное обследование будет включать определение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA) с использованием таблиц остроты зрения ETDRS, исследование переднего отрезка глаза с помощью щелевой лампы, исследование глазного дна с расширением и флуоресцентную ангиографию. Толщина макулы перед лечением будет измеряться с помощью когерентной томографии глаза (ОКТ) для всех глаз.

Интравитреальная инъекция зив-афлиберцепта Больничная аптека разделит 4 мл флакона зив-афлиберцепта (ЗАЛТРАП), приобретенного отделением офтальмологии, на двадцать 1-кубовых шприцев с использованием асептических методов. Следовательно, каждый шприц будет содержать 0,2 мл зив-афлиберцепта. Шприцы будут храниться при температуре 4 градуса Цельсия не более 30 дней. Глаз, подлежащий лечению, будет обработан 5% раствором повидон-йода. Будет проведена местная анестезия. С помощью иглы 30 калибра 0,05 мл зив-афлиберцепта вводят интравитреально через плоскую часть на расстоянии 3,5 мм от лимба. Если внутриглазное давление выше 25 мм рт. ст. или головка зрительного нерва недостаточно перфузирована через 20 минут после инъекции (если пациент сообщает о плохом видении движения руки или менее), то будет выполнен парацентез. Нет необходимости ни заклеивать глаза, ни использовать местные антибиотики.

Постинъекционное наблюдение Пациентов будут осматривать каждый месяц после инъекции. При каждом посещении будет измеряться МКОЗ наряду с осмотром переднего отрезка глаза с помощью щелевой лампы и осмотром глазного дна в расширенном состоянии. ОКТ будет повторяться при каждом последующем наблюдении. Пациенты будут наблюдаться в соответствии со стандартным подходом, описанным в исследованиях афлиберцепта для AMD или DME. В случае необычно рецидивирующей ХНВ или ДМО по данным ОКТ, флюоресцентной ангиографии, клинического обследования или снижения зрения в зависимости от конкретного случая могут быть сделаны дополнительные инъекции сверх стандартных протоколов. Общий период наблюдения в рамках расширенного исследования составит 24 месяца для каждого пациента. Пациенты и сбор данных будут охватывать период в 3 года.

Основной результат Основными показателями результата будут улучшение остроты зрения, уменьшение центральной толщины сетчатки и стабильность размера поражения при ВМД или ретинопатия при ДМО. Для анализа данных будут использоваться парный критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, корреляция Пирсона и ANOVA.

Потенциальные риски Потенциальные риски, связанные с самой инъекцией, минимальны. Однако риск глазной инфекции у пациентов составляет около 0,2%. Отслойка сетчатки и кровоизлияние в стекловидное тело являются крайне редкими потенциальными рисками. От самого афлиберцепта не ожидается неблагоприятных эффектов. По нашему опыту и опыту других, никаких признаков глазной токсичности не было отмечено в уже обработанных глазах. Но исследователи снова будут смотреть на любые признаки катаракты или токсичности роговицы. Кроме того, известно, что внутриглазное воспаление возникает при дозе 0,2% любого анти-VEGF, включая афлиберцепт. Такие случаи будут фиксироваться и лечиться противовоспалительными средствами.

ПРОТОКОЛ А (ВМД), адаптированный из ВИД 1 и ВИД 2. В глазах с влажной ВМД пораженные глаза лечат каждые 4 недели в виде 3 первых ежемесячных инъекций, затем каждые 8 ​​недель до 1 года. Пациенты оцениваются ежемесячно, чтобы определить необходимость лечения, и получали лечение не реже одного раза в 12 недель (режим ограниченного PRN) 2.

ПРОТОКОЛ B (BVO), адаптированный из VIBRANT. Рекомендуемая доза для CRVO: ежемесячная инъекция до 6-го месяца, затем ежемесячный мониторинг и дозировка PRN. ПРОТОКОЛ C (CRVO), адаптированный из COPERNICUS и GALILEO. Дозирование PRN ПРОТОКОЛ D (DME), адаптированный из VISTA и VIVID. Рекомендуемая доза для лечения DME составляет 5 начальных ежемесячных инъекций с последующей одной инъекцией каждые 8 ​​недель.

Идентификация субъекта, вербовка и вознаграждение:

Компенсация за участие: Нет (Компенсация связана с 25-кратной экономией на очень дорогом препарате). Отделение офтальмологии покроет стоимость осложнения от исследования, т.е. как лечение больного эндофтальмитом необходимыми антибиотиками интравитреально и системно.

Идентификация субъекта:

Каждый сотрудник будет предоставлять данные только с инициалами пациентов, чтобы обеспечить полную защиту анонимности пациентов.

Набор пациентов:

Любому пациенту, который является кандидатом на анти-VEGF-терапию глазных заболеваний, предлагается такая форма терапии, как: хориоидальная неоваскуляризация любого вида (возрастная дегенерация желтого пятна, миопия, воспалительная, ангиоидная полоса, травма, индуцированная лазером, идиопатическая) и макулопатия или ретинопатия вследствие сахарного диабета, окклюзии ветвей или центральной вены сетчатки или других окклюзионных нарушений переднего или заднего полюса (неоваскулярная глаукома, рубеоз радужной оболочки, неоваскуляризация роговицы, раздраженный птеригиум, хирургическое или травматическое врастание фиброваскулярных сосудов), а также новообразование сосудов, связанное с опухолью.

Оценка риска/пользы:

Существует риск эндофтальмита 0,2% при любой внутриглазной инъекции. Преимущество в том, что восстановление зрения и предотвращение слепоты перевешивают риски

Затраты на предмет:

Пациент будет иметь регулярную плату за лекарство (100 000 LL или 66 долларов США), аналогично использованию бевацизумаба не по прямому назначению. Имплантаты ранибизумаб или афлиберцепт или дексаметазон стоят в 25 раз дороже, зная, что зив-афлиберцепт и афлиберцепт представляют собой одну и ту же молекулу. Таким образом, исследователи дают пациенту тот же активный продукт по более низкой цене. В этом основное отличие ранибизумаба от бевацизумаба (другая молекула), которые в 25 раз дешевле.

Конфиденциальность, хранение данных и конфиденциальность:

Конфиденциальность файлов будет поддерживаться с использованием закодированных данных под наблюдением доктора АММ. Ссылка между кодом субъекта и личностью, демографическими данными и медицинскими данными, введенными в листы исследования, будет храниться в запертом ящике в Dr AMM и на защищенном паролем компьютере.