Ziv-aflibercept w chorobie oczu wymagającej wstrzyknięcia anty-VEGF (Zaltrap)

Należy potwierdzić długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność ziv-afliberceptu w wielu różnych chorobach oczu oraz w dłuższej perspektywie po udowodnieniu bezpieczeństwa i skuteczności w laboratorium, w badaniu pierwszej fazy i w opisie pojedynczego przypadku.

Tło i znaczenie:

Terapia anty-VEGF jest obecnie jedną z podstaw terapii w wielu chorobach oczu, a doszklistkowe iniekcje antyVEGF są procedurą numer jeden wykonywaną w gabinecie okulistycznym. Społeczność okulistów ma obecnie 2 bardzo drogie antyVEGF, oba zatwierdzone przez FDA do stosowania w oku: Ranibizumab i aflibercept. Jednak ze względu na zaporowy koszt tych leków w krajach trzeciego świata i potrzebę powtarzalnego stosowania tych środków w leczeniu chorób oczu, stosowanie bewacyzumabu poza wskazaniami rejestracyjnymi jest obecnie najczęściej stosowanym lekiem anty-VEGF stosowanym na całym świecie ze względu na jego odpowiednik. skuteczność terapeutyczna i wyższość opłacalności. Bewacyzumab i ranibizumab mają wysokie powinowactwo do VEGF, aflibercept mają dodatkowe właściwości. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, Nowy Jork, USA i Bayer Healthcare, Leverkusen, Niemcy) jest białkiem fuzyjnym składającym się z części Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1 i zewnątrzkomórkowych domen receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR-2 i VEGFR- 1), który wiąże się z krążącym czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), działając w ten sposób jako receptor wabika. Badania laboratoryjne i kliniczne sugerują, że wysokie powinowactwo wiązania afliberceptu z VEGF może zapewniać większą trwałość działania i podobną skuteczność w porównaniu z ranibizumabem1 czy bewacyzumabem. Aflibercept został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia wysiękowego zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD), obrzęku plamki spowodowanego niedrożnością żyły siatkówki lub cukrzycy.3 Ranibizumab podaje się co miesiąc, a aflibercept co dwa miesiące po 3 comiesięcznych wstrzyknięciach do oczu z wysiękową postacią AMD. Ze względu na wysoki koszt ranibizumabu i afliberceptu większość okulistów na całym świecie ma tendencję do leczenia pacjentów bewacyzumabem, co wiąże się z dużymi oszczędnościami dla pacjenta. Komercyjnie znacznie tańszym, ale identycznym białkiem fuzyjnym z afliberceptem jest ziv-aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ i Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) został zatwierdzony przez FDA w sierpniu 2012 r. do leczenia przerzutowego raka jelita grubego opornego na schemat zawierający oksyplatynę. Można się zastanawiać, czy ziv-aflibercept może być stosowany zamiast afliberceptu w chorobach oczu. Stąd potrzeba odpowiedzi na niektóre główne obawy dotyczące bezpieczeństwa: po pierwsze różnica w osmolarności, a po drugie, czy ziv-aflibercept może upośledzać funkcję siatkówki i zmieniać morfologię6. Przeprowadzono wstępne badanie dotyczące stosowania ziv-afliberceptu u pacjentów z wysiękową postacią AMD lub cukrzycowym obrzękiem plamki (DME) ze słabym wzrokiem. Ponadto badacze przetestowali stabilność ziv-afliberceptu przez okres 4 tygodni oraz ekonomiczne implikacje stosowania złożonego leku.

Ziv-aflibercept jest dostarczany w jednorazowych fiolkach zawierających 100 mg na 4 ml i 200 mg na 8 ml w postaci 25 mg/ml ziv-aflibercept w polisorbacie 20 (0,1%), chlorku sodu (100 mM), cytrynianie sodu (5 mM), fosforan sodu (5 mM) i sacharoza (20%) w wodzie do wstrzykiwań USP, przy pH 6,2. Produkt Eylea jest dostarczany w jednorazowej szklanej fiolce przeznaczonej do podania 0,05 ml (2 mg) afliberceptu (40 mg/ml w 10 mM fosforanu sodu, 40 mM chlorku sodu, 0,03% polisorbatu 20 i 5% sacharozy, pH 6,2). .

Projekt i procedury:

Procedura: wstrzyknąć ziv-aflibercept do ciała szklistego zgodnie z opublikowanymi protokołami zatwierdzonymi przez FDA (PROTOKÓŁ A i PROTOKÓŁ B, PROTOKÓŁ C, PROTOKÓŁ D oraz inne opublikowane protokoły dotyczące afliberceptu lub protokoły, które mają zostać zatwierdzone lub badane pod kątem innych chorób).

Projekt: Prospektywne, otwarte, długoterminowe, interwencyjne badanie kliniczne z udziałem pacjentów z CNV poddołkową, CNV pozadołkową spowodowaną AMD lub innymi chorobami (krótkowzroczność, stany zapalne, smugi naczynioruchowe, traumatyczne, idiopatyczne), obrzękiem plamki związanym z DME, BVO lub CRVO, cukrzycą krwotok do ciała szklistego i każda choroba wymagająca terapii anty-VEGF. Kryteria włączenia/wyłączenia podsumowano w tabelach 1 i 2.

Wszyscy pacjenci będą musieli podpisać formularz zgody na badanie doszklistkowe ziv-afliberceptu zatwierdzonego przez FDA w onkologii i tę samą cząsteczkę o różnej osmolarności w chorobach oczu.

Pacjenci i metody Pacjenci Wszyscy pacjenci będą musieli podpisać formularz zgody na udział w badaniu dotyczącym podania doszklistkowego ziv-aflibercept poza wskazaniami rejestracyjnymi.

Przygotowanie przed leczeniem Wstępne opracowanie będzie obejmowało ocenę najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) przy użyciu tablic ostrości ETDRS, badanie przedniego odcinka w lampie szczelinowej, badanie dna oka po rozszerzeniu i angiografię fluoresceinową. Grubość plamki żółtej przed leczeniem zostanie zmierzona za pomocą koherentnej tomografii oka (OCT) dla wszystkich oczu.

Doszklistkowe wstrzyknięcie ziv-afliberceptu Apteka szpitalna podzieli fiolkę ziv-afliberceptu (ZALTRAP) o pojemności 4 cm3, zakupioną przez Oddział Okulistyki, na dwadzieścia strzykawek o pojemności 1 cm3, stosując techniki aseptyczne. Dlatego każda strzykawka będzie zawierać 0,2 ml ziv-afliberceptu. Strzykawki będą przechowywane w temperaturze 4 stopni Celsjusza nie dłużej niż 30 dni. Oko, które ma być leczone, zostanie przygotowane z 5% roztworem powidonu jodowanego. Zostanie podane znieczulenie miejscowe. Za pomocą igły 30 G wstrzykuje się do ciała szklistego 0,05 ml ziv-afliberceptu przez część płaską 3,5 mm od rąbka. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe jest większe niż 25 mmHg lub głowa nerwu wzrokowego nie jest odpowiednio ukrwiona 20 minut po wstrzyknięciu (jeśli pacjent zgłasza słabe lub słabsze widzenie ruchu ręki), wówczas zostanie wykonana paracenteza. Nie ma potrzeby łatania oka ani stosowania miejscowych antybiotyków.

Kontrola po wstrzyknięciu Pacjenci będą badani co miesiąc po wstrzyknięciu. Podczas każdej wizyty będzie mierzona BCVA wraz z badaniem przedniego odcinka w lampie szczelinowej i badaniem poszerzonego dna oka. OCT będzie powtarzane podczas każdej wizyty kontrolnej. Pacjenci będą obserwowani zgodnie ze standardowym podejściem określonym w badaniach aflibercept dla AMD lub DME. W przypadku niezwykle nawrotowej CNV lub DME na podstawie OCT, angiografii fluoresceinowej, badania klinicznego lub pogorszenia widzenia można wykonać dodatkowe iniekcje w zależności od konkretnego przypadku, wykraczające poza standardowe protokoły. Całkowity okres obserwacji rozszerzonego badania wyniesie 24 miesiące dla każdego pacjenta. Pacjenci i gromadzenie danych będą obejmować okres 3 lat.

Główny wynik Głównym kryterium oceny wyniku będzie poprawa ostrości wzroku, zmniejszenie grubości centralnej siatkówki oraz stabilność wielkości zmiany w AMD lub retinopatii w DME. Do analizy danych zostaną użyte sparowane testy t-Studenta, testy Chi-kwadrat, korelacja Pearsona i ANOVA.

Potencjalne zagrożenia Potencjalne zagrożenia związane z samą iniekcją są minimalne. Jednak ryzyko zakażenia oka u pacjentów wynosi około 0,2%. Odwarstwienie siatkówki i krwotok do ciała szklistego są niezwykle rzadkimi potencjalnymi zagrożeniami. Nie oczekuje się niepożądanych skutków samego afliberceptu. Z naszego i innych doświadczeń wynika, że ​​w już leczonych oczach nie zaobserwowano żadnych oznak toksyczności dla oczu. Ale badacze ponownie przyjrzą się wszelkim oznakom zaćmy lub toksyczności rogówki. Ponadto wiadomo, że zapalenie wewnątrzgałkowe występuje z częstością 0,2% jakiegokolwiek anty-VEGF, w tym afliberceptu. Takie przypadki będą rejestrowane i leczone środkami przeciwzapalnymi.

PROTOKÓŁ A (AMD) zaadaptowany z WIDOK 1 i WIDOK 2 W oczach z wysiękową postacią AMD zajęte oczy leczy się co 4 tygodnie przez 3 początkowe comiesięczne wstrzyknięcia, następnie co 8 tygodni do roku 1. Pacjenci są oceniani co miesiąc w celu określenia potrzeby leczenia i byli leczeni przynajmniej co 12 tygodni (schemat ograniczonej PRN) 2.

PROTOKÓŁ B (BVO) zaadaptowany z VIBRANT Zalecane dawkowanie dla CRVO to comiesięczne wstrzyknięcia do 6 miesiąca następnie comiesięczne monitorowanie i dawkowanie PRN PROTOKÓŁ C (CRVO) zaadaptowany z COPERNICUS i GALILEO Zalecane dawkowanie dla CRVO to comiesięczne zastrzyki do 6 miesiąca następnie comiesięczne monitorowanie i Dawkowanie PRN PROTOKÓŁ D (DME) zaadaptowany z VISTA i VIVID Zalecana dawka w leczeniu DME to 5 początkowych comiesięcznych wstrzyknięć, a następnie jedno wstrzyknięcie co 8 tygodni

Identyfikacja podmiotu, rekrutacja i wynagrodzenie:

Rekompensata za udział: Brak (Rekompensata dotyczy 25-krotnej oszczędności bardzo drogiego leku). Oddział okulistyczny pokryłby koszty powikłań z badania, tj. leczenia pacjenta z zapaleniem wnętrza gałki ocznej niezbędnymi antybiotykami doszklistkowymi i ogólnoustrojowymi.

Identyfikacja podmiotu:

Każdy współpracownik będzie dostarczał dane tylko z inicjałami pacjentów, aby zapewnić pełną ochronę anonimowości pacjentów.

Rekrutacja pacjentów:

Każdemu pacjentowi, który jest kandydatem do terapii anty-VEGF z powodu chorób narządu wzroku proponuje się taką formę terapii jak: neowaskularyzacja naczyniówkowa każdego rodzaju (zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem, krótkowzroczność, zapalna, smuga naczyniowa, urazowa, indukowana laserem, idiopatyczna) oraz makulopatia lub retinopatia spowodowana cukrzycą, niedrożność odgałęzienia lub centralnej żyły siatkówki lub inne zaburzenia okluzyjne przedniego lub tylnego bieguna (jaskra neowaskularna, rubeoza tęczówki, neowaskularyzacja rogówki, wściekły skrzydlik, chirurgiczne lub urazowe wrastanie włóknisto-naczyniowe) oraz związane z nowotworem tworzenie nowych naczyń.

Ocena ryzyka i korzyści:

Istnieje ryzyko zapalenia wnętrza gałki ocznej wynoszące 0,2% przy każdym wstrzyknięciu do oka. Korzyścią jest przywrócenie wzroku i uniknięcie ślepoty przewyższające ryzyko

Koszty do podmiotu:

Pacjent będzie miał regularną opłatę za lek (100 000 LL lub 66 USD), podobnie jak w przypadku stosowania bewacizumabu poza wskazaniami rejestracyjnymi. Implanty ranibizumabu, afliberceptu lub deksametazonu kosztują 25 razy więcej, wiedząc, że ziv-aflibercept i aflibercept reprezentują dokładnie tę samą cząsteczkę. Badacze dają więc pacjentowi ten sam aktywny produkt po niższej cenie. Jest to główna różnica między ranibizumabem a bewacyzumabem (inna cząsteczka) przy 25-krotnie niższym koszcie.

Prywatność, przechowywanie danych i poufność:

Poufność akt będzie zachowana z wykorzystaniem zaszyfrowanych danych pod nadzorem dr AMM. Odniesienie między kodem podmiotu a tożsamością, danymi demograficznymi i danymi medycznymi wprowadzonymi na arkuszach badań będzie przechowywane w zamkniętej szufladzie w Dr AMM oraz na komputerze chronionym hasłem.