Ziv-aflibercept vid ögonsjukdom som kräver anti-VEGF-injektion (Zaltrap)

Fastställ den långsiktiga säkerheten och effekten av ziv-aflibercept i en stor mängd olika ögonsjukdomar och över lång tid efter dess bevisade säkerhet och effekt i laboratoriet, i fas ett-studie och i isolerade fallrapporter.

Bakgrund och betydelse:

Anti-VEGF-terapi är för närvarande en av grundpelarna i terapin vid ett stort antal ögonsjukdomar, med intravitreala injektioner av antiVEGF som den främsta proceduren som görs på kontoret för en oftalmolog. Den oftalmiska gruppen har för närvarande två mycket dyra antiVEGF som båda godkänts av FDA för okulär användning: Ranibizumab och aflibercept. Men på grund av de oöverkomliga kostnaderna för dessa mediciner i tredje världen och behovet av upprepad användning av dessa medel för kontroll av ögonsjukdomar, är off-label användning av bevacizumab för närvarande den vanligaste anti-VEGF som används i världen på grund av dess motsvarighet terapeutisk effekt och kostnadseffektiv överlägsenhet. Bevacizumab och ranibizumab har hög affinitet till VEGF, aflibercept har ytterligare egenskaper. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, New York, USA och Bayer Healthcare, Leverkusen, Tyskland) är ett fusionsprotein som består av Fc-delen av humant immunglobulin IgG1 och de extracellulära domänerna av vaskulära endoteltillväxtfaktorreceptorer (VEGFR-2 och VEGFR- 1), som binder till cirkulerande vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), och fungerar således som en lockbetereceptor. Laboratoriestudier och kliniska prövningar tyder på att aflibercepts höga bindningsaffinitet för VEGF kan ge större varaktighet av aktivitet och liknande effekt jämfört med ranibizumab1 eller bevacizumab. Aflibercept är godkänt av Food and Drug Administration (FDA) för behandling av våtåldersrelaterad makuladegeneration (AMD), makulaödem från retinal venocklusion eller diabetes.3 Ranibizumab ges en gång i månaden, medan aflibercept ges varannan månad efter 3 månatliga injektioner för ögon med våt AMD. På grund av de höga kostnaderna för ranibizumab och aflibercept tenderar en majoritet av ögonläkare över hela världen att behandla patienter med bevacizumab till en stor besparing för patienten. Kommersiellt sett är ziv-aflibercept ett mycket billigare men identiskt fusionsprotein som aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ och Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) godkändes av FDA i augusti 2012 för behandling av metastaserande kolorektalt karcinom som är resistent mot en behandling som innehåller oxiplatin. Man kan undra om ziv-aflibercept kan användas istället för aflibercept vid oftalmiska sjukdomar. Därav behovet av att besvara några stora säkerhetsproblem: först skillnaden i osmolaritet, och för det andra om ziv-aflibercept kan försämra näthinnans funktion och förändra morfologin6. En preliminär studie genomfördes på användningen av ziv-aflibercept hos patienter med exsudativ AMD eller diabetiskt makulaödem (DME) med dålig syn. Dessutom testade utredarna stabiliteten av ziv-aflibercept under en period av 4 veckor och de ekonomiska konsekvenserna av användningen av sammansatt läkemedel.

Ziv-aflibercept levereras i engångsflaskor om 100 mg per 4 ml och 200 mg per 8 ml formulerade som 25 mg/ml ziv-aflibercept i polysorbat 20 (0,1 %), natriumklorid (100 mM), natriumcitrat (5 mM), natriumfosfat (5 mM) och sackaros (20%), i vatten för injektion USP, vid ett pH av 6,2. Eylea levereras som en engångsflaska av glas utformad för att leverera 0,05 ml (2 mg) aflibercept (40 mg/ml i 10 mM natriumfosfat, 40 mM natriumklorid, 0,03 % polysorbat 20 och 5 % sackaros, pH 6,2) .

Design och procedurer:

Procedur: injicera intravitreal ziv-aflibercept enligt publicerade protokoll godkända av FDA (PROTOKOLL A och PROTOKOLL B, PROTOKOLL C, PROTOKOLL D och andra publicerade afliberceptprotokoll eller protokoll som ska godkännas eller studeras för andra sjukdomar).

Design: Prospektiv icke-randomiserad öppen långtidsinterventionell klinisk studie på patienter med subfoveal CNV, extrafoveal CNV på grund av AMD eller andra sjukdomar (myopi, inflammatoriska, angioida streck, traumatiska, idiopatiska), DME, BVO eller CRVO-relaterat makulaödem, diabetiker glaskroppsblödning och alla sjukdomar som kräver anti-VEGF-terapi. Inklusions-/uteslutningskriterierna är sammanfattade i tabellerna 1 och 2.

Alla patienter måste underteckna ett formulär för studiesamtycke för off-label användning av intravitrealt ziv-aflibercept som är godkänt av FDA för onkologi och samma molekyl under olika osmolaritet för ögonsjukdom.

Patienter och metoder Patienter Alla patienter måste underteckna ett samtyckesformulär för studien för off-label användning av intravitreal ziv-aflibercept.

Upparbetning av förbehandling Initial upparbetning kommer att inkludera bäst korrigerad synskärpa (BCVA) med hjälp av ETDRS-skärpa, undersökning med spaltlampa av det främre segmentet, undersökning av dilaterad ögonbotten och fluoresceinangiografi. Förbehandlingens makulära tjocklek kommer att mätas med okulär koherenstomografi (OCT) för alla ögon.

Intravitreal injektion av ziv-aflibercept Sjukhusapoteket kommer att dela 4cc injektionsflaska med ziv-aflibercept (ZALTRAP) inköpt av oftalmologiavdelningen, i tjugo1 cc sprutor med aseptisk teknik. Därför kommer varje spruta att innehålla 0,2 ml ziv-aflibercept. Sprutorna kommer att förvaras vid 4 grader Celsius i högst 30 dagar. Ögat som ska behandlas kommer att förberedas med 5 % povidon-jodlösning. Topisk anestesi kommer att ges. Med hjälp av en 30-gauge nål kommer 0,05 ml ziv-aflibercept att injiceras intravitrealt genom pars plana 3,5 mm från limbus. Om det intraokulära trycket är högre än 25 mmHg eller om synnervshuvudet inte är tillräckligt perfunderat 20 minuter efter injektionen (om patienten rapporterar dålig syn av handrörelser eller mindre), kommer en paracentes att utföras. Det finns inget behov av att antingen lappa ögat eller använda aktuella antibiotika.

Uppföljning efter injektion Patienterna kommer att undersökas varje månad efter injektionen. Vid varje besök kommer BCVA att mätas tillsammans med spaltlampsundersökning av det främre segmentet och dilaterad fundusundersökning. OKT kommer att upprepas vid varje uppföljning. Patienterna kommer att följas enligt standardmetoden som beskrivs i aflibercept-studierna för AMD eller DME. I händelse av ovanligt återkommande CNV eller DME baserat på OCT, fluoresceinangiografi, klinisk undersökning eller synnedsättning kan ytterligare injektioner göras beroende på det specifika fallet utöver standardprotokollen. Den totala uppföljningsperioden för den utökade studien kommer att vara 24 månader för varje patient. Patienter och datainsamling kommer att sträcka sig över en period av 3 år.

Huvudresultat De viktigaste utfallsmåtten kommer att vara förbättring av synskärpa, minskning av central retinal tjocklek och stabilitet av lesionsstorlek vid AMD eller retinopati vid DME. Det parade studentens t-test, chi-kvadrattest, Pearson-korrelation och ANOVA kommer att användas för att analysera data.

Potentiella risker Potentiella risker på grund av själva injektionen är minimala. Patienter har dock cirka 0,2 % risk för ögoninfektion. Näthinneavlossning och glaskroppsblödning är extremt sällsynta potentiella risker. Inga ogynnsamma effekter förväntas från aflibercept själv. Från vår erfarenhet och andra, noterades inga tecken på okulär toxicitet i redan behandlade ögon. Men utredarna kommer igen att titta på alla tecken på grå starr eller hornhinnetoxicitet. Dessutom är det känt att intraokulär inflammation uppträder med en hastighet av 0,2 % av alla anti-VEGF inklusive aflibercept. Sådana fall kommer att registreras och behandlas med antiinflammatoriska medel.

PROTOKOLL A (AMD) anpassat från VISNING 1 och VISNING 2 I ögon med våt AMD behandlas berörda ögon var 4:e vecka för 3 initiala månatliga injektioner, sedan var 8:e vecka till år 1. Patienterna utvärderas varje månad för att fastställa behovet av behandling och behandlades minst var 12:e vecka (begränsad PRN-regim) 2.

PROTOCOL B (BVO) anpassad från VIBRANT Den rekommenderade dosen för CRVO är månadsinjektion till månad 6, därefter månadsövervakning och PRN-dosering PROTOCOL C (CRVO) anpassad från COPERNICUS och GALILEO. PRN-dosering PROTOCOL D (DME) anpassad från VISTA och VIVID Den rekommenderade dosen för DME-behandling är 5 initiala månatliga injektioner följt av en injektion var 8:e vecka

Ämnesidentifiering, rekrytering och ersättning:

Ersättning för deltagande: Ingen (Ersättningen avser 25 gånger sparande av det mycket dyra läkemedlet). Oftalmologiska avdelningen skulle stå för kostnaden för komplikationer från studien, det vill säga att behandla patienten med endoftalmit med nödvändiga antibiotika intravitreal och systemisk.

Ämnesidentifiering:

Varje samarbetspartner kommer att tillhandahålla data endast med initialerna för patienterna för att hålla patientens anonymitet under fullt skydd.

Patientrekrytering:

Alla patienter som kandiderar för anti-VEGF-behandling för ögonsjukdom erbjuds denna form av terapi såsom: koroidal neovaskularisering av något slag (åldersrelaterad makuladegeneration, närsynthet, inflammatorisk, angioid streak, trauma, laserinducerad, idiopatisk) och makulopati eller retinopati från diabetes mellitus, gren- eller central retinal venocklusion, eller andra ocklusiva främre eller bakre polstörningar (neovaskulär glaukom, rubeosis iridis, hornhinneneovaskularisering, arg pterygium, kirurgisk eller traumatisk fibrovaskulär inväxt) och tumör-associerad nykärl.

Risk/nyttabedömning:

Det finns en risk för endoftalmit på 0,2 % vid varje intraokulär injektion. Fördelen är att synåterställning och undvikande av blindhet uppväger riskerna

Kostnader för ämnet:

Patienten kommer att få en regelbunden laddning av medicinen (100 000 LL eller 66 USD) liknande den off-label användning av bevacizumab. Ranibizumab- eller aflibercept- eller dexametasonimplantat kostar 25 gånger mer var och en, med vetskapen om att ziv-aflibercept och aflibercept representerar exakt samma molekyl. Så utredarna ger patienten samma aktiva produkt till ett lägre pris. Detta är en stor skillnad mellan ranibizumab och bevacizumab (olika molekyler) med 25 gånger billigare.

Sekretess, datalagring och konfidentialitet:

Filernas konfidentialitet kommer att upprätthållas med hjälp av kodad data under överinseende av Dr AMM. Referenser mellan ämneskod och identitet, demografiska data och medicinska data som skrivs in på studieblad kommer att lagras i en låst låda i Dr AMM och på en lösenordsskyddad dator.