Ziv-aflibercept 在需要抗 VEGF 注射的眼部疾病中的应用 (Zaltrap)

确定 ziv-aflibercept 在多种眼部疾病中的长期安全性和有效性，以及在其在实验室、第一阶段研究和个别病例报告中证明安全性和有效性后的长期安全性和有效性。

背景与意义：

抗 VEGF 治疗目前是许多眼部疾病的主要治疗方法之一，玻璃体内注射抗 VEGF 是眼科诊所进行的首要手术。 眼科界目前有 2 种非常昂贵的抗 VEGF 药物，它们都被 FDA 批准用于眼部：Ranibizumab 和 aflibercept。 然而，由于这些药物在第三世界的成本高得令人望而却步，并且需要重复使用这些药物来控制眼病，贝伐珠单抗的超适应症使用是目前全世界最常用的抗 VEGF 药物，因为其等效疗效和性价比优势。 Bevacizumab 和 ranibizumab 对 VEGF 具有高亲和力，aflibercept 具有其他特性。 阿柏西普（Eylea；Regeneron，Tarrytown，美国纽约和 Bayer Healthcare，Leverkusen，德国）是一种融合蛋白，由人免疫球蛋白 IgG1 的 Fc 部分和血管内皮生长因子受体（VEGFR-2 和 VEGFR- 1)，它与循环血管内皮生长因子 (VEGF) 结合，因此充当诱饵受体。 实验室研究和临床试验表明，与雷珠单抗 1 或贝伐珠单抗相比，aflibercept 对 VEGF 的高结合亲和力可能会赋予活性更大的持久性和相似的功效。 阿柏西普经美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿或糖尿病。 3 雷珠单抗每月给药一次，而阿柏西普在湿性 AMD 眼睛注射 3 个月后每两个月给药一次。 由于 ranibizumab 和 aflibercept 的高成本，全球大多数眼科医生倾向于使用贝伐单抗治疗患者，从而为患者节省大量费用。 在商业上，一种更便宜但与阿柏西普相同的融合蛋白是 ziv-aflibercept。 Ziv-aflibercept（Zaltrap，Sanofi-Aventis US，LLC，Bridgewater，NJ 和 Regeneron Pharmaceuticals，Inc，Tarrytown，NY）于 2012 年 8 月被 FDA 批准用于治疗对含奥西铂方案耐药的转移性结直肠癌。 人们可能想知道是否可以使用 ziv-aflibercept 代替 aflibercept 治疗眼科疾病。 因此需要回答一些主要的安全问题：首先是渗透压的差异，其次是 ziv-aflibercept 是否会损害视网膜功能并改变形态6。 一项关于使用 ziv-aflibercept 治疗渗出性 AMD 或糖尿病性黄斑水肿 (DME) 视力不佳患者的初步研究。 此外，研究人员还测试了 ziv-aflibercept 在 4 周内的稳定性以及使用复合药物的经济影响。

Ziv-aflibercept 以 100 mg/4 ml 和 200 mg/8 ml 的单次使用小瓶形式提供，配制成 25 mg/mL ziv-aflibercept，溶于聚山梨酯 20 (0.1%)、氯化钠 (100 mM)、柠檬酸钠 (5 mM)、磷酸钠 (5 mM) 和蔗糖 (20%)，注射用水 USP，pH 值为 6.2。 Eylea 作为一次性玻璃瓶供应，设计用于输送 0.05 mL (2mg) 的阿柏西普（40 mg/mL，溶于 10 mM 磷酸钠、40 mM 氯化钠、0.03% 聚山梨酯 20 和 5% 蔗糖，pH 6.2） .

设计和程序：

程序：根据 FDA 批准的已发布方案（PROTOCOL A 和 PROTOCOL B、PROTOCOL C、PROTOCOL D，以及其他已发布的阿柏西普方案或待批准或正在研究的其他疾病方案），在玻璃体内注射 ziv-aflibercept。

设计：在中心凹下 CNV、中心凹外 CNV 由于 AMD 或其他疾病（近视、炎症、血管样条纹、外伤、特发性）、DME、BVO 或 CRVO 相关黄斑水肿、糖尿病患者中进行的前瞻性非随机开放标签长期介入临床研究玻璃体出血，以及任何需要抗 VEGF 治疗的疾病。 表 1 和表 2 总结了纳入/排除标准。

所有患者都必须签署一份研究同意书，以便在玻璃体腔内使用 ziv-aflibercept，该药物经 FDA 批准用于肿瘤学，以及在不同渗透压下用于眼部疾病的相同分子。

患者和方法 患者 所有患者都必须签署一份研究同意书，以在标签外使用玻璃体内注射 ziv-aflibercept。

预处理工作 初始工作将包括使用 ETDRS 视力表的最佳矫正视力 (BCVA)、眼前节裂隙灯检查、散瞳眼底检查和荧光血管造影。 治疗前黄斑厚度将通过眼相干断层扫描 (OCT) 对所有眼睛进行测量。

玻璃体内注射 ziv-aflibercept 医院药房将使用无菌技术将眼科购买的 4cc 小瓶 ziv-aflibercept (ZALTRAP) 分成 20 个 1cc 注射器。 因此，每个注射器将包含 0.2 毫升的 ziv-aflibercept。 注射器将在 4 摄氏度下储存不超过 30 天。 待治疗的眼睛将用 5% 聚维酮碘溶液制备。 将进行局部麻醉。 使用 30 号针头，0.05 ml ziv-aflibercept 将通过距角膜缘 3.5 mm 的睫状体玻璃体内注射。 如果注射后 20 分钟眼内压大于 25 mmHg 或视神经乳头未充分灌注（如果患者报告手部运动视力不佳或更少），则将进行穿刺术。 无需修补眼睛或使用局部抗生素。

注射后随访患者将在注射后每月接受一次检查。 每次就诊时，将测量 BCVA 以及眼前节的裂隙灯检查和散瞳眼底检查。 每次随访都会重复 OCT。 将按照 AMD 或 DME 的阿柏西普试验中描述的标准方法对患者进行随访。 如果基于 OCT、荧光素血管造影术、临床检查或视力下降异常复发 CNV 或 DME，则可以根据超出标准方案的特定情况进行额外注射。 每位患者的扩展研究总随访期为 24 个月。 患者和数据收集将跨越 3 年。

主要结果 主要结果指标将是视力的改善、中央视网膜厚度的减少以及 AMD 或 DME 视网膜病变的病变大小的稳定性。 配对学生 t 检验、卡方检验、Pearson 相关性和方差分析将用于分析数据。

潜在风险 注射本身造成的潜在风险很小。 然而，患者有大约 0.2% 的眼部感染风险。 视网膜脱离和玻璃体出血是极为罕见的潜在风险。 预计阿柏西普本身不会产生不良影响。 根据我们和其他人的经验，在已经治疗过的眼睛中没有发现眼毒性迹象。 但研究人员将再次查看白内障或角膜毒性的任何迹象。 此外，已知眼内炎症的发生率为任何抗 VEGF 药物（包括阿柏西普）的 0.2%。 此类病例将被记录下来并用抗炎药治疗。

方案 A (AMD) 改编自 VIEW 1 和 VIEW 2 在患有湿性 AMD 的眼睛中，受累的眼睛每 4 周治疗一次，最初每月注射 3 次，然后每 8 周治疗一次，直到第 1 年。 每月对患者进行评估以确定是否需要治疗，并且至少每 12 周接受一次治疗（封顶 PRN 方案）2。

PROTOCOL B (BVO) 改编自 VIBRANT CRVO 的推荐剂量是每月注射至第 6 个月，然后每月监测和 PRN 剂量 PROTOCOL C (CRVO) 改编自 COPERNICUS 和 GALILEO CRVO 的推荐剂量是每月注射至第 6 个月，然后每月监测和PRN 剂量 PROTOCOL D (DME) 改编自 VISTA 和 VIVID DME 治疗的推荐剂量是最初每月注射 5 次，然后每 8 周注射 1 次

受试者识别、招募和报酬：

参与补偿：无（补偿相当于节省非常昂贵药物的 25 倍）。 眼科将承担研究并发症的费用，例如用必要的玻璃体内和全身抗生素治疗眼内炎患者。

主题标识：

每个合作者将仅提供患者姓名首字母的数据，以充分保护患者的匿名性。

患者招募：

任何适合接受眼部疾病抗 VEGF 治疗的患者都可以接受这种形式的治疗，例如：任何类型的脉络膜新生血管形成（年龄相关性黄斑变性、近视、炎症、血管样条纹、外伤、激光诱导、特发性）和糖尿病引起的黄斑病变或视网膜病变、视网膜分支或中央静脉阻塞，或其他闭塞性前极或后极疾病（新生血管性青光眼、虹膜发红、角膜新生血管、愤怒的翼状胬肉、手术或创伤性纤维血管向内生长），以及与肿瘤相关的新血管形成。

风险/收益评估：

任何眼内注射都有 0.2% 的眼内炎风险。 好处是视力恢复和避免失明大于风险

主题费用：

患者将定期支付药物费用（100,000 LL 或 66 美元），类似于贝伐珠单抗的标签外使用。 Ranibizumab 或 aflibercept 或 dexamethasone 植入物的成本各高出 25 倍，因为 ziv-aflibercept 和 aflibercept 完全代表相同的分子。 因此，研究人员以更低的价格为患者提供相同的活性产品。 这是雷珠单抗和贝伐单抗（不同分子）之间的主要区别，便宜 25 倍。

隐私、数据存储和机密性：

在 AMM 博士的监督下，将使用编码数据维护文件的机密性。 在研究表上输入的受试者代码和身份、人口统计数据和医疗数据之间的参考将保存在 Dr AMM 的上锁抽屉和受密码保护的计算机上。