Ziv-aflibercept dans les maladies oculaires nécessitant une injection d'anti-VEGF (Zaltrap)

Vérifier l'innocuité et l'efficacité à long terme du ziv-aflibercept dans une grande variété de maladies oculaires et à long terme après que son innocuité et son efficacité ont été prouvées en laboratoire, dans une étude de phase un et dans un rapport de cas isolé.

Contexte et signification :

La thérapie anti-VEGF est actuellement l'un des piliers de la thérapie dans un grand nombre de maladies de l'œil, les injections intravitréennes d'anti-VEGF étant la procédure numéro un effectuée au cabinet d'un cabinet d'ophtalmologie. La communauté ophtalmologique dispose actuellement de 2 antiVEGF très coûteux tous deux approuvés par la FDA pour un usage oculaire : le ranibizumab et l'aflibercept. Cependant, en raison du coût prohibitif de ces médicaments dans le tiers monde et de la nécessité d'une utilisation répétitive de ces agents dans le contrôle des maladies oculaires, l'utilisation hors AMM du bevacizumab est actuellement l'anti-VEGF le plus couramment utilisé dans le monde en raison de son équivalent efficacité thérapeutique et supériorité coût-efficacité. Le bevacizumab et le ranibizumab ont une forte affinité pour le VEGF, l'aflibercept possède des propriétés supplémentaires. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, New York, États-Unis et Bayer Healthcare, Leverkusen, Allemagne) est une protéine de fusion constituée de la partie Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1 et des domaines extracellulaires des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR-2 et VEGFR- 1), qui se lie au facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) circulant, agissant ainsi comme un récepteur leurre. Des études en laboratoire et des essais cliniques suggèrent que l'affinité de liaison élevée de l'aflibercept pour le VEGF peut conférer une plus grande durabilité de l'activité et une efficacité similaire par rapport au ranibizumab1 ou au bevacizumab. L'aflibercept est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge humide (DMLA), de l'œdème maculaire dû à l'occlusion de la veine rétinienne ou du diabète.3 Le ranibizumab est administré mensuellement, tandis que l'aflibercept est administré tous les deux mois après 3 injections mensuelles pour les yeux atteints de DMLA humide. En raison du coût élevé du ranibizumab et de l'aflibercept, une majorité d'ophtalmologistes dans le monde ont tendance à traiter les patients avec le bevacizumab en réalisant des économies importantes pour le patient. Commercialement, une protéine de fusion beaucoup moins chère mais identique à l'aflibercept est le ziv-aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ et Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) a été approuvé par la FDA en août 2012 pour le traitement du carcinome colorectal métastatique résistant à un traitement contenant de l'oxiplatine. On peut se demander si le ziv-aflibercept peut être utilisé à la place de l'aflibercept dans les troubles ophtalmiques. D'où la nécessité de répondre à certaines préoccupations majeures en matière de sécurité : premièrement, la différence d'osmolarité, et deuxièmement, si le ziv-aflibercept pourrait altérer la fonction rétinienne et modifier la morphologie6. Une étude préliminaire a été menée sur l'utilisation du ziv-aflibercept chez des patients atteints de DMLA exsudative ou d'œdème maculaire diabétique (OMD) avec mauvaise vision. En outre, les enquêteurs ont testé la stabilité du ziv-aflibercept sur une période de 4 semaines et les implications économiques de l'utilisation du médicament composé.

Ziv-aflibercept est fourni en flacons à usage unique de 100 mg pour 4 ml et 200 mg pour 8 ml formulés sous forme de 25 mg/mL de ziv-aflibercept dans du polysorbate 20 (0,1 %), du chlorure de sodium (100 mM), du citrate de sodium (5 mM), du phosphate de sodium (5 mM) et du saccharose (20 %), dans de l'eau pour injection USP, à un pH de 6,2. Eylea est fourni sous forme de flacon en verre à usage unique conçu pour délivrer 0,05 mL (2 mg) d'aflibercept (40 mg/mL dans 10 mM de phosphate de sodium, 40 mM de chlorure de sodium, 0,03 % de polysorbate 20 et 5 % de saccharose, pH 6,2) .

Conception et procédures :

Procédure : injecter du ziv-aflibercept intravitréen selon les protocoles publiés approuvés par la FDA (PROTOCOLE A et PROTOCOLE B, PROTOCOLE C, PROTOCOLE D, et autres protocoles d'aflibercept publiés ou protocoles à approuver ou à l'étude pour d'autres maladies).

Conception : étude clinique interventionnelle prospective non randomisée en ouvert à long terme chez des patients atteints de NVC sous-fovéale, de NVC extrafovéale due à la DMLA ou à d'autres maladies (myopie, inflammatoire, stries angioïdes, traumatique, idiopathique), d'œdème maculaire lié à l'OMD, à l'OVB ou à l'OVCR, diabétique hémorragie vitréenne et toute maladie nécessitant un traitement anti-VEGF. Les critères d'inclusion/exclusion sont résumés dans les tableaux 1 et 2.

Tous les patients devront signer un formulaire de consentement à l'étude pour l'utilisation hors AMM du ziv-aflibercept intravitréen approuvé par la FDA pour l'oncologie et de la même molécule sous une osmolarité différente pour les maladies oculaires.

Patients et méthodes Patients Tous les patients devront signer un formulaire de consentement à l'étude pour l'utilisation hors AMM du ziv-aflibercept intravitréen.

Bilan préthérapeutique Le bilan initial comprendra la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à l'aide des tableaux d'acuité ETDRS, l'examen à la lampe à fente du segment antérieur, l'examen du fond d'œil dilaté et l'angiographie à la fluorescéine. L'épaisseur maculaire avant le traitement sera mesurée par tomographie par cohérence oculaire (OCT) pour tous les yeux.

Injection intravitréenne de ziv-aflibercept La pharmacie hospitalière divisera le flacon de 4 cc de ziv-aflibercept (ZALTRAP) acheté par le service d'ophtalmologie, en vingt seringues de 1 cc en utilisant des techniques aseptiques. Par conséquent, chaque seringue contiendra 0,2 ml de ziv-aflibercept. Les seringues seront stockées à 4 degrés Celsius pendant 30 jours maximum. L'œil à traiter sera préparé avec une solution de povidone iodée à 5 %. Une anesthésie topique sera administrée. À l'aide d'une aiguille de calibre 30, 0,05 ml de ziv-aflibercept sera injecté par voie intravitréenne à travers la pars plana à 3,5 mm du limbe. Si la pression intraoculaire est supérieure à 25 mmHg ou si la tête du nerf optique n'est pas correctement perfusée 20 minutes après l'injection (si le patient signale une mauvaise vision des mouvements de la main ou moins), une paracentèse sera effectuée. Il n'est pas nécessaire de patcher l'œil ou d'utiliser des antibiotiques topiques.

Suivi post-injection Les patients seront examinés tous les mois après l'injection. À chaque visite, la MAVC sera mesurée ainsi que l'examen à la lampe à fente du segment antérieur et l'examen du fond d'œil dilaté. L'OCT sera répété à chaque suivi. Les patients seront suivis conformément à l'approche standard définie dans les essais sur l'aflibercept pour la DMLA ou l'OMD. En cas de NVC ou d'OMD inhabituellement récidivant basé sur l'OCT, une angiographie à la fluorescéine, un examen clinique ou une diminution de la vision, des injections supplémentaires peuvent être effectuées selon le cas particulier au-delà des protocoles standard. La période totale de suivi de l'étude prolongée sera de 24 mois pour chaque patient. Les patients et la collecte de données s'étaleront sur une période de 3 ans.

Résultat principal Les principaux critères de jugement seront l'amélioration de l'acuité visuelle, la diminution de l'épaisseur centrale de la rétine et la stabilité de la taille des lésions dans la DMLA ou la rétinopathie dans l'OMD. Le test t de Student apparié, le test du chi carré, la corrélation de Pearson et l'ANOVA seront utilisés pour analyser les données.

Risques potentiels Les risques potentiels dus à l'injection elle-même sont minimes. Cependant, les patients ont un risque d'infection oculaire d'environ 0,2 %. Le décollement de la rétine et l'hémorragie du vitré sont des risques potentiels extrêmement rares. Aucun effet indésirable n'est attendu de l'aflibercept lui-même. D'après notre expérience et d'autres, aucun signe de toxicité oculaire n'a été noté dans les yeux déjà traités. Mais les enquêteurs examineront à nouveau tout signe de cataracte ou de toxicité cornéenne. De plus, l'inflammation intraoculaire est connue pour se produire à un taux de 0,2 % de tout anti-VEGF, y compris l'aflibercept. Ces cas seront enregistrés et traités avec des agents anti-inflammatoires.

PROTOCOLE A (DMLA) adapté de VIEW 1 et VIEW 2 Dans les yeux atteints de DMLA humide, les yeux atteints sont traités toutes les 4 semaines pour 3 injections mensuelles initiales, puis toutes les 8 semaines jusqu'à l'année 1. Les patients sont évalués mensuellement pour déterminer la nécessité d'un traitement et ont été traités au moins toutes les 12 semaines (régime PRN plafonné) 2.

PROTOCOLE B (BVO) adapté de VIBRANT La posologie recommandée pour l'OVCR est une injection mensuelle jusqu'au 6ème mois puis suivi mensuel et dosage PRN PROTOCOLE C (OVCR) adapté de COPERNICUS et GALILEO La posologie recommandée pour l'OVCR est une injection mensuelle jusqu'au 6ème mois puis suivi mensuel et dosage PRN PRN dosage PROTOCOL D (DME) adapté de VISTA et VIVID La posologie recommandée pour le traitement du DME est de 5 injections mensuelles initiales suivies d'une injection toutes les 8 semaines

Identification du sujet, recrutement et rémunération :

Indemnisation pour la participation : Aucune (l'indemnisation se rapporte à 25 fois l'économie du médicament très cher). Le département d'ophtalmologie couvrirait le coût des complications de l'étude, c'est-à-dire comme le traitement du patient atteint d'endophtalmie avec les antibiotiques nécessaires intravitréens et systémiques.

Identification du sujet :

Chaque collaborateur fournira les données avec les seules initiales des patients pour garder l'anonymat du patient sous une protection totale.

Recrutement des patients :

Tout patient candidat à une thérapie anti-VEGF pour une maladie oculaire se voit proposer cette forme de thérapie telle que : néovascularisation choroïdienne de toute nature (dégénérescence maculaire liée à l'âge, myopie, inflammatoire, strie angioïde, traumatique, induite par laser, idiopathique) et maculopathie ou rétinopathie due au diabète sucré, à l'occlusion d'une branche ou de la veine centrale de la rétine ou à d'autres troubles occlusifs du pôle antérieur ou postérieur (glaucome néovasculaire, rubéose iridienne, néovascularisation cornéenne, ptérygion en colère, croissance fibrovasculaire chirurgicale ou traumatique) et formation de nouveaux vaisseaux associée à une tumeur.

Évaluation des risques/bénéfices :

Il existe un risque d'endophtalmie de 0,2 % avec toute injection intraoculaire. L'avantage est la restauration visuelle et la prévention de la cécité l'emportent sur les risques

Coûts pour le sujet :

Le patient aura une charge régulière du médicament (100 000 LL ou 66 USD) similaire à l'utilisation hors AMM du bevacizumab. Les implants de ranibizumab ou d'aflibercept ou de dexaméthasone coûtent chacun 25 fois plus cher, sachant que le ziv-aflibercept et l'aflibercept représentent exactement la même molécule. Ainsi, les chercheurs donnent au patient le même produit actif à un prix inférieur. C'est une différence majeure entre le ranibizumab et le bevacizumab (molécule différente) avec 25 fois moins cher.

Vie privée, stockage des données et confidentialité :

La confidentialité des fichiers sera maintenue à l'aide de données codées sous la supervision du Dr AMM. La référence entre le code du sujet et l'identité, les données démographiques et les données médicales saisies sur les feuilles d'étude seront conservées dans un tiroir verrouillé du Dr AMM et sur un ordinateur protégé par un mot de passe.