Ziv-aflibercept ved øjensygdom, der kræver anti-VEGF-injektion (Zaltrap)

Bestem den langsigtede sikkerhed og virkning af ziv-aflibercept i en lang række øjensygdomme og over lang tid efter dets dokumenterede sikkerhed og virkning i laboratoriet, i fase 1-studie og i isoleret case-rapport.

Baggrund og betydning:

Anti-VEGF-terapi er i øjeblikket en af ​​grundpillerne i terapien ved et stort antal øjensygdomme, hvor intravitreale injektioner af antiVEGF er den første procedure, der udføres på kontoret i en øjenlægepraksis. Det oftalmologiske samfund har i øjeblikket 2 meget dyre antiVEGF, begge godkendt af FDA til øjenbrug: Ranibizumab og aflibercept. Men på grund af de uoverkommelige omkostninger ved disse medikamenter i den tredje verden og behovet for gentagen brug af disse midler til kontrol af øjensygdomme, er off-label brugen af ​​bevacizumab i øjeblikket den mest almindelige anti-VEGF, der anvendes på verdensplan på grund af dets tilsvarende terapeutisk effekt og omkostningseffektiv overlegenhed. Bevacizumab og ranibizumab har høj affinitet til VEGF, aflibercept har yderligere egenskaber. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, New York, USA og Bayer Healthcare, Leverkusen, Tyskland) er et fusionsprotein bestående af Fc-delen af ​​humant immunglobulin IgG1 og de ekstracellulære domæner af vaskulære endotelvækstfaktorreceptorer (VEGFR-2 og VEGFR- 1), som binder til cirkulerende vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), og fungerer således som en lokkereceptor. Laboratorieundersøgelser og kliniske undersøgelser tyder på, at aflibercepts høje bindingsaffinitet for VEGF kan give større holdbarhed af aktivitet og lignende effekt sammenlignet med ranibizumab1 eller bevacizumab. Aflibercept er godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af våd aldersrelateret makuladegeneration (AMD), makulært ødem fra retinal veneokklusion eller diabetes.3 Ranibizumab gives månedligt, mens aflibercept gives hver anden måned efter 3 månedlige injektioner til øjne med våd AMD. På grund af de høje omkostninger ved ranibizumab og aflibercept har et flertal af øjenlæger verden over en tendens til at behandle patienter med bevacizumab med en stor besparelse for patienten. Kommercielt er et meget billigere, men identisk fusionsprotein til aflibercept, ziv-aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ og Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) blev godkendt af FDA i august 2012 til behandling af metastatisk kolorektalt karcinom, der er resistent over for et oxiplatinholdigt regime. Man kan undre sig over, om ziv-aflibercept kan bruges i stedet for aflibercept ved oftalmiske lidelser. Derfor er det nødvendigt at besvare nogle større sikkerhedsproblemer: For det første forskellen i osmolaritet, og for det andet om ziv-aflibercept kunne svække nethindens funktion og ændre morfologien6. Der blev udført en foreløbig undersøgelse af brugen af ​​ziv-aflibercept hos patienter med eksudativ AMD eller diabetisk makulaødem (DME) med dårligt syn. Derudover testede efterforskerne stabiliteten af ​​ziv-aflibercept over en periode på 4 uger og de økonomiske implikationer af brugen af ​​sammensat lægemiddel.

Ziv-aflibercept leveres i engangshætteglas på 100 mg pr. 4 ml og 200 mg pr. 8 ml formuleret som 25 mg/ml ziv-aflibercept i polysorbat 20 (0,1%), natriumchlorid (100 mM), natriumcitrat (5) mM), natriumphosphat (5 mM) og saccharose (20%), i vand til injektion USP, ved en pH på 6,2. Eylea leveres som et hætteglas til engangsbrug designet til at levere 0,05 ml (2 mg) aflibercept (40 mg/ml i 10 mM natriumphosphat, 40 mM natriumchlorid, 0,03 % polysorbat 20 og 5 % saccharose, pH 6,2) .

Design og procedurer:

Procedure: Injicer intravitreal ziv-aflibercept i henhold til offentliggjorte protokoller godkendt af FDA (PROTOKOL A og PROTOKOL B, PROTOKOL C, PROTOKOL D og andre offentliggjorte afliberceptprotokoller eller protokoller, der skal godkendes eller undersøges for andre sygdomme).

Design: Prospektivt ikke-randomiseret åbent langtidsinterventionelt klinisk studie i patienter med subfoveal CNV, extrafoveal CNV på grund af AMD eller andre sygdomme (nærsynethed, inflammatoriske, angioide streger, traumatiske, idiopatiske), DME, BVO eller CRVO-relateret makulaødem, diabetisk glaslegemeblødning og enhver sygdom, der kræver anti-VEGF-behandling. Inklusions-/eksklusionskriterierne er opsummeret i tabel 1 og 2.

Alle patienter skal underskrive en undersøgelsessamtykkeformular for off-label brug af intravitreal ziv-aflibercept, som er godkendt af FDA til onkologi og det samme molekyle under forskellig osmolaritet for øjensygdom.

Patienter og metoder Patienter Alle patienter skal underskrive en samtykkeerklæring til undersøgelsen for off-label brug af intravitreal ziv-aflibercept.

Oparbejdning af forbehandling Den indledende oparbejdning vil omfatte bedst korrigeret synsstyrke (BCVA) ved hjælp af ETDRS-skarphedsdiagrammer, spaltelampeundersøgelse af det forreste segment, dilateret fundusundersøgelse og fluoresceinangiografi. Forbehandlingens makulære tykkelse vil blive målt med okulær kohærenstomografi (OCT) for alle øjne.

Intravitreal injektion af ziv-aflibercept Hospitalsapoteket vil opdele 4cc hætteglas med ziv-aflibercept (ZALTRAP), købt af Oftalmologisk afdeling, i 21 cc sprøjter ved brug af aseptiske teknikker. Derfor vil hver sprøjte indeholde 0,2 ml ziv-aflibercept. Sprøjterne vil blive opbevaret ved 4 grader Celsius i højst 30 dage. Øjet, der skal behandles, vil blive forberedt med 5 % povidon-jod-opløsning. Topisk anæstesi vil blive administreret. Ved hjælp af en 30-gauge nål vil 0,05 ml ziv-aflibercept blive injiceret intravitrealt gennem pars plana 3,5 mm fra limbus. Hvis det intraokulære tryk er større end 25 mmHg, eller synsnervehovedet ikke er tilstrækkeligt perfunderet 20 minutter efter injektionen (hvis patienten rapporterer dårligt syn af håndbevægelser eller mindre), vil der blive udført en paracentese. Der er ingen grund til hverken at lappe øjet eller bruge aktuelle antibiotika.

Opfølgning efter injektion Patienterne vil blive undersøgt hver måned efter injektionen. Ved hvert besøg vil BCVA blive målt sammen med spaltelampeundersøgelse af det forreste segment og dilateret fundusundersøgelse. OCT vil blive gentaget ved hver opfølgning. Patienterne vil blive fulgt i henhold til standardmetoden beskrevet i aflibercept-forsøgene for AMD eller DME. I tilfælde af usædvanligt tilbagevendende CNV eller DME baseret på OCT, fluoresceinangiografi, klinisk undersøgelse eller nedsat syn kan yderligere injektioner udføres afhængigt af det særlige tilfælde ud over standardprotokollerne. Den samlede opfølgningsperiode for den udvidede undersøgelse vil være 24 måneder for hver patient. Patienter og dataindsamling vil strække sig over en periode på 3 år.

Hovedresultat De vigtigste resultatmål vil være forbedring af synsskarphed, fald i central retinal tykkelse og stabilitet af læsionsstørrelse ved AMD eller retinopati ved DME. Den parrede Students t-test, Chi-square-test, Pearson-korrelation og ANOVA vil blive brugt til at analysere dataene.

Potentielle risici Potentielle risici på grund af selve injektionen er minimale. Patienter har dog omkring 0,2 % risiko for øjeninfektion. Nethindeløsning og glaslegemeblødning er ekstremt sjældne potentielle risici. Der forventes ingen uønskede effekter fra aflibercept selv. Fra vores erfaring og andre blev der ikke observeret tegn på okulær toksicitet i allerede behandlede øjne. Men efterforskerne vil igen se på ethvert tegn på katarakt eller hornhindetoksicitet. Derudover vides intraokulær inflammation at forekomme med en hastighed på 0,2 % af enhver anti-VEGF inklusive aflibercept. Sådanne tilfælde vil blive registreret og behandlet med anti-inflammatoriske midler.

PROTOKOL A (AMD) tilpasset fra VISNING 1 og VISNING 2 I øjne med våd AMD behandles involverede øjne hver 4. uge for 3 indledende månedlige injektioner, derefter hver 8. uge indtil år 1. Patienterne evalueres månedligt for at bestemme behovet for behandling og blev behandlet mindst hver 12. uge (capped PRN-regime) 2.

PROTOKOL B (BVO) tilpasset fra VIBRANT Den anbefalede dosis for CRVO er månedlig injektion indtil 6. måned, derefter månedlig overvågning og PRN-dosering PROTOKOL C (CRVO) tilpasset fra COPERNICUS og GALILEO Den anbefalede dosis for CRVO er månedlig injektion indtil 6. måned, derefter månedlig overvågning og PRN-dosering PROTOKOL D (DME) tilpasset fra VISTA og VIVID Den anbefalede dosis til DME-behandling er 5 indledende månedlige injektioner efterfulgt af én injektion hver 8. uge

Emneidentifikation, rekruttering og kompensation:

Kompensation for deltagelse: Ingen (Erstatning vedrører 25 gange besparelse af det meget dyre lægemiddel). Oftalmologisk afdeling ville dække omkostningerne til komplikationer fra undersøgelsen, det vil sige at behandle patienten med endophthalmitis med nødvendige antibiotika intravitreal og systemisk.

Emnets identifikation:

Hver samarbejdspartner vil kun levere dataene med initialerne for patienterne for at holde patientens anonymitet under fuld beskyttelse.

Patientrekruttering:

Enhver patient, der er en kandidat til anti-VEGF-terapi for øjensygdom, tilbydes denne form for terapi, såsom: choroidal neovaskularisering af enhver art (aldersrelateret makuladegeneration, nærsynethed, inflammatorisk, angioid streak, traumer, laserinduceret, idiopatisk) og makulopati eller retinopati fra diabetes mellitus, gren- eller central retinal veneokklusion eller andre okklusive anteriore eller posteriore pollidelser (neovaskulært glaukom, rubeosis iridis, corneal neovaskularisering, vred pterygium, kirurgisk eller traumatisk fibrovaskulær indvækst) og tumor-associeret nye kar.

Risiko/fordele vurdering:

Der er en risiko for endoftalmitis på 0,2 % ved enhver intraokulær injektion. Fordelen er visuel genopretning og undgåelse af blindhed opvejer risiciene

Omkostninger til faget:

Patienten vil have en regelmæssig opladning af medicinen (100.000 LL eller 66 USD) svarende til off-label brug af bevacizumab. Ranibizumab- eller aflibercept- eller dexamethasonimplantater koster hver 25 gange mere, vel vidende at ziv-aflibercept og aflibercept repræsenterer nøjagtigt det samme molekyle. Så efterforskerne giver patienten det samme aktive produkt til en lavere pris. Dette er en stor forskel mellem ranibizumab og bevacizumab (forskelligt molekyle) med 25 gange billigere.

Privatliv, datalagring og fortrolighed:

Filernes fortrolighed vil blive opretholdt ved hjælp af kodede data under opsyn af Dr. AMM. Reference mellem emnekode og identitet, demografiske data og medicinske data indtastet på undersøgelsesark vil blive opbevaret i en låst skuffe i Dr AMM og på en adgangskodebeskyttet computer.