Ziv-aflibercept em doença ocular que requer injeção de anti-VEGF (Zaltrap)

Determinar a segurança e eficácia a longo prazo do ziv-aflibercept em uma grande variedade de doenças oculares e a longo prazo após sua segurança e eficácia comprovadas em laboratório, em estudo de fase um e em relato de caso isolado.

Antecedentes e Significado:

A terapia anti-VEGF é atualmente um dos pilares da terapia em um grande número de doenças oculares com injeções intravítreas de antiVEGF sendo o primeiro procedimento feito no consultório de uma clínica oftalmológica. A comunidade oftalmológica tem atualmente 2 antiVEGF muito caros, ambos aprovados pelo FDA para uso ocular: Ranibizumab e aflibercept. No entanto, devido ao custo proibitivo desses medicamentos no terceiro mundo e à necessidade do uso repetitivo desses agentes no controle de doenças oculares, o uso off-label de bevacizumabe é atualmente o anti-VEGF mais utilizado em todo o mundo devido ao seu equivalente eficácia terapêutica e superioridade custo-efetiva. Bevacizumab e ranibizumab têm alta afinidade com VEGF, aflibercept possui propriedades adicionais. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, Nova York, EUA e Bayer Healthcare, Leverkusen, Alemanha) é uma proteína de fusão que consiste na porção Fc da imunoglobulina humana IgG1 e nos domínios extracelulares dos receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2 e VEGFR- 1), que se liga ao fator de crescimento endotelial vascular circulante (VEGF), agindo assim como um receptor chamariz. Estudos laboratoriais e ensaios clínicos sugerem que a alta afinidade de ligação do aflibercept para VEGF pode conferir maior durabilidade da atividade e eficácia semelhante em comparação com ranibizumab1 ou bevacizumab. O aflibercept é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para a terapia de degeneração macular relacionada à idade úmida (DMRI), edema macular por oclusão da veia retiniana ou diabetes.3 Ranibizumabe é administrado mensalmente, enquanto o aflibercept é administrado bimestralmente após 3 injeções mensais para olhos com DMRI úmida. Devido ao alto custo do ranibizumabe e do aflibercepte, a maioria dos oftalmologistas em todo o mundo tende a tratar pacientes com bevacizumabe com grande economia para o paciente. Comercialmente, uma proteína de fusão muito mais barata, mas idêntica ao aflibercept, é o ziv-aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ e Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) foi aprovado pela FDA em agosto de 2012 para o tratamento de carcinoma colorretal metastático resistente a um regime contendo oxiplatina. Pode-se perguntar se ziv-aflibercept pode ser usado em vez de aflibercept em distúrbios oftálmicos. Daí a necessidade de responder a algumas das principais preocupações de segurança: primeiro, a diferença na osmolaridade e, segundo, se o ziv-aflibercept poderia prejudicar a função retiniana e alterar a morfologia6. Foi realizado um estudo preliminar sobre o uso de ziv-aflibercept em pacientes com DMRI exsudativa ou edema macular diabético (EMD) com visão deficiente. Além disso, os investigadores testaram a estabilidade do ziv-aflibercept por um período de 4 semanas e as implicações econômicas do uso do medicamento manipulado.

Ziv-aflibercept é fornecido em frascos de uso único de 100 mg por 4 ml e 200 mg por 8 ml formulados como ziv-aflibercept 25 mg/mL em polissorbato 20 (0,1%), cloreto de sódio (100 mM), citrato de sódio (5 mM), fosfato de sódio (5 mM) e sacarose (20%), em Água para Injeção USP, em pH de 6,2. Eylea é fornecido como um frasco de vidro de uso único projetado para administrar 0,05 mL (2 mg) de aflibercept (40 mg/mL em fosfato de sódio 10 mM, cloreto de sódio 40 mM, 0,03% de polissorbato 20 e 5% de sacarose, pH 6,2) .

Desenho e Procedimentos:

Procedimento: injete ziv-aflibercept intravítreo de acordo com os protocolos publicados aprovados pelo FDA (PROTOCOLO A e PROTOCOLO B, PROTOCOLO C, PROTOCOLO D e outros protocolos publicados de aflibercept ou protocolos a serem aprovados ou em estudo para outras doenças).

Desenho: Estudo clínico intervencionista prospectivo, não randomizado, aberto, de longo prazo, em pacientes com CNV subfoveal, CNV extrafoveal devido a DMRI ou outras doenças (miopia, inflamatória, estrias angioides, traumática, idiopática), EMD, BVO ou edema macular relacionado a CRVO, diabéticos hemorragia vítrea e qualquer doença que requeira terapia anti-VEGF. Os critérios de inclusão/exclusão estão resumidos nas tabelas 1 e 2.

Todos os pacientes terão que assinar um formulário de consentimento do estudo para o uso off-label de ziv-aflibercept intravítreo aprovado pelo FDA para oncologia e a mesma molécula sob diferentes osmolaridades para doenças oculares.

Pacientes e Métodos Pacientes Todos os pacientes terão que assinar um formulário de consentimento do estudo para o uso off-label de ziv-aflibercept intravítreo.

Avaliação pré-tratamento A avaliação inicial incluirá melhor acuidade visual corrigida (BCVA) usando gráficos de acuidade ETDRS, exame com lâmpada de fenda do segmento anterior, exame de fundo de olho dilatado e angiografia com fluoresceína. A espessura macular pré-tratamento será medida com tomografia de coerência ocular (OCT) para todos os olhos.

Injeção intravítrea de ziv-aflibercept A farmácia do hospital dividirá o frasco de 4cc de ziv-aflibercept (ZALTRAP) adquirido pelo Departamento de Oftalmologia, em vinte seringas de 1 cc usando técnicas assépticas. Portanto, cada seringa conterá 0,2 ml de ziv-aflibercept. As seringas serão armazenadas a 4 graus Celsius por não mais de 30 dias. O olho a ser tratado será preparado com solução de iodopovidona a 5%. Será administrada anestesia tópica. Usando uma agulha de calibre 30, 0,05 ml de ziv-aflibercept será injetado por via intravítrea através da pars plana a 3,5 mm do limbo. Se a pressão intraocular for superior a 25 mmHg ou a cabeça do nervo óptico não for perfundida adequadamente 20 minutos após a injeção (se o paciente relatar visão ruim do movimento da mão ou menos), será realizada uma paracentese. Não há necessidade de tapar o olho ou usar antibióticos tópicos.

Acompanhamento pós-injeção Os pacientes serão examinados todos os meses após a injeção. Em cada visita, o BCVA será medido juntamente com o exame de lâmpada de fenda do segmento anterior e exame de fundo de olho dilatado. A OCT será repetida a cada acompanhamento. Os pacientes serão acompanhados de acordo com a abordagem padrão delineada nos estudos de aflibercept para AMD ou DME. Em caso de CNV ou EMD invulgarmente recorrentes com base em OCT, angiografia de fluoresceína, exame clínico ou diminuição da visão, injeções adicionais podem ser feitas dependendo do caso particular acima e além dos protocolos padrão. O período total de acompanhamento do estudo estendido será de 24 meses para cada paciente. A coleta de pacientes e dados abrangerá um período de 3 anos.

Resultado principal As principais medidas de resultado serão melhora na acuidade visual, diminuição da espessura central da retina e estabilidade do tamanho da lesão na DMRI ou retinopatia no EMD. O teste t de Student pareado, teste Qui-quadrado, correlação de Pearson e ANOVA serão usados ​​para analisar os dados.

Riscos potenciais Os riscos potenciais devidos à própria injeção são mínimos. No entanto, os pacientes têm cerca de 0,2% de risco de infecção ocular. Descolamento de retina e hemorragia vítrea são riscos potenciais extremamente raros. Nenhum efeito adverso é esperado do próprio aflibercept. Pela nossa experiência e por outras, não foram observados sinais de toxicidade ocular em olhos já tratados. Mas os investigadores examinarão novamente qualquer sinal de catarata ou toxicidade da córnea. Além disso, sabe-se que a inflamação intraocular ocorre a uma taxa de 0,2% de qualquer anti-VEGF, incluindo o aflibercept. Esses casos serão registrados e tratados com anti-inflamatórios.

PROTOCOLO A (AMD) adaptado de VIEW 1 e VIEW 2 Em olhos com AMD úmida, os olhos envolvidos são tratados a cada 4 semanas por 3 injeções mensais iniciais, depois a cada 8 semanas até o ano 1. Os pacientes são avaliados mensalmente para determinar a necessidade de tratamento e foram tratados pelo menos a cada 12 semanas (regime PRN limitado) 2.

PROTOCOLO B (BVO) adaptado de VIBRANT A dosagem recomendada para CRVO é injeção mensal até o mês 6, depois monitoramento mensal e dosagem de PRN PROTOCOLO C (CRVO) adaptado de COPERNICUS e GALILEO A dosagem recomendada para CRVO é injeção mensal até o mês 6, depois monitoramento mensal e Dosagem de PRN PROTOCOLO D (DME) adaptado de VISTA e VIVID A dosagem recomendada para o tratamento de DME é de 5 injeções mensais iniciais seguidas de uma injeção a cada 8 semanas

Identificação, recrutamento e remuneração do sujeito:

Compensação pela participação: Nenhuma (a compensação refere-se a 25 vezes a economia do medicamento caríssimo). O departamento de oftalmologia cobriria o custo da complicação do estudo, ou seja, como tratar o paciente com endoftalmite com antibióticos intravítreos e sistêmicos necessários.

Identificação do sujeito:

Cada colaborador fornecerá os dados apenas com as iniciais dos pacientes para manter o anonimato do paciente sob total proteção.

Recrutamento de pacientes:

Qualquer paciente candidato à terapia anti-VEGF para doença ocular recebe esta forma de terapia, como: neovascularização coroidal de qualquer tipo (degeneração macular relacionada à idade, miopia, inflamatória, estrias angióides, trauma, induzida por laser, idiopática) e maculopatia ou retinopatia por diabetes mellitus, oclusão de ramo ou veia central da retina ou outros distúrbios oclusivos do pólo anterior ou posterior (glaucoma neovascular, rubeosis iridis, neovascularização da córnea, pterígio zangado, crescimento fibrovascular cirúrgico ou traumático) e formação de novos vasos associados a tumores.

Avaliação de risco/benefício:

Existe um risco de endoftalmite de 0,2% com qualquer injeção intraocular. O benefício é a restauração visual e evitar a cegueira superam os riscos

Custos para o sujeito:

O paciente terá uma carga regular da medicação (100.000 LL ou 66 USD) semelhante ao uso off-label de bevacizumabe. Implantes de ranibizumabe ou aflibercept ou dexametasona custam cada um 25 vezes mais, sabendo que ziv-aflibercept e aflibercept representam exatamente a mesma molécula. Assim, os investigadores estão dando ao paciente o mesmo produto ativo a um preço mais baixo. Essa é uma grande diferença entre o ranibizumabe e o bevacizumabe (molécula diferente) com 25 vezes mais barato.

Privacidade, Armazenamento de Dados e Confidencialidade:

A confidencialidade dos arquivos será mantida usando dados codificados sob a supervisão do Dr. AMM. A referência entre o código do assunto e a identidade, os dados demográficos e os dados médicos inseridos nas planilhas de estudo serão mantidos em uma gaveta trancada no Dr AMM e em um computador protegido por senha.