Ziv-aflibercept bij oogaandoeningen waarvoor anti-VEGF-injectie vereist is (Zaltrap)

Vaststellen van de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van ziv-aflibercept bij een grote verscheidenheid aan oogziekten en op lange termijn nadat de veiligheid en werkzaamheid ervan zijn bewezen in het laboratorium, in fase 1-onderzoek en in geïsoleerde casusrapporten.

Achtergrond en betekenis:

Anti-VEGF-therapie is momenteel een van de steunpilaren van de therapie bij een groot aantal oogaandoeningen, waarbij intravitreale injecties van antiVEGF de belangrijkste procedure zijn die wordt uitgevoerd in het kantoor van een oogheelkundige praktijk. De oogheelkundige gemeenschap heeft momenteel 2 zeer dure antiVEGF, beide goedgekeurd door de FDA voor oculair gebruik: Ranibizumab en aflibercept. Vanwege de onbetaalbare kosten van deze medicijnen in de derde wereld en de noodzaak van herhaald gebruik van deze middelen bij de bestrijding van oogziekten, is het off-label gebruik van bevacizumab momenteel de meest gebruikte anti-VEGF die wereldwijd wordt gebruikt vanwege het equivalent ervan. therapeutische werkzaamheid en kosteneffectieve superioriteit. Bevacizumab en ranibizumab hebben een hoge affiniteit voor VEGF, aflibercept heeft aanvullende eigenschappen. Aflibercept (Eylea; Regeneron, Tarrytown, New York, VS en Bayer Healthcare, Leverkusen, Duitsland) is een fusie-eiwit dat bestaat uit het Fc-gedeelte van humaan immunoglobuline IgG1 en de extracellulaire domeinen van vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR-2 en VEGFR- 1), die zich bindt aan de circulerende vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), en zo werkt als een lokreceptor. Laboratoriumstudies en klinische onderzoeken suggereren dat de hoge bindingsaffiniteit van aflibercept voor VEGF kan zorgen voor een grotere duurzaamheid van de activiteit en een vergelijkbare werkzaamheid in vergelijking met ranibizumab1 of bevacizumab. Aflibercept is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van natte leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD), macula-oedeem door occlusie van de retinale ader of diabetes.3 Ranibizumab wordt maandelijks gegeven, terwijl aflibercept tweemaandelijks wordt gegeven na 3 maandelijkse injecties voor ogen met natte LMD. Vanwege de hoge kosten van ranibizumab en aflibercept, heeft een meerderheid van oogartsen wereldwijd de neiging om patiënten met bevacizumab te behandelen met een grote besparing voor de patiënt. Commercieel gezien is ziv-aflibercept een veel goedkoper maar identiek fusie-eiwit voor aflibercept. Ziv-aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis US, LLC, Bridgewater, NJ en Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY) werd in augustus 2012 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom dat resistent is tegen een oxiplatinebevattend regime. Men kan zich afvragen of ziv-aflibercept kan worden gebruikt in plaats van aflibercept bij oogaandoeningen. Vandaar de noodzaak om een ​​aantal belangrijke veiligheidskwesties te beantwoorden: ten eerste het verschil in osmolariteit, en ten tweede of ziv-aflibercept de retinafunctie zou kunnen aantasten en de morfologie zou kunnen veranderen6. Er is een vooronderzoek uitgevoerd naar het gebruik van ziv-aflibercept bij patiënten met exsudatieve AMD of diabetisch macula-oedeem (DME) met slecht gezichtsvermogen. Daarnaast testten de onderzoekers de stabiliteit van ziv-aflibercept over een periode van 4 weken en de economische implicaties van het gebruik van samengesteld geneesmiddel.

Ziv-aflibercept wordt geleverd in injectieflacons voor eenmalig gebruik van 100 mg per 4 ml en 200 mg per 8 ml geformuleerd als 25 mg/ml ziv-aflibercept in polysorbaat 20 (0,1%), natriumchloride (100 mM), natriumcitraat (5 mM), natriumfosfaat (5 mM) en sucrose (20%), in water voor injectie USP, bij een pH van 6,2. Eylea wordt geleverd als een glazen injectieflacon voor eenmalig gebruik, ontworpen om 0,05 ml (2 mg) aflibercept af te leveren (40 mg/ml in 10 mM natriumfosfaat, 40 mM natriumchloride, 0,03% polysorbaat 20 en 5% sucrose, pH 6,2). .

Ontwerp en procedures:

Procedure: injecteer intravitreale ziv-aflibercept volgens gepubliceerde protocollen die zijn goedgekeurd door de FDA (PROTOCOL A en PROTOCOL B, PROTOCOL C, PROTOCOL D en andere gepubliceerde aflibercept-protocollen of protocollen die nog moeten worden goedgekeurd of die worden bestudeerd voor andere ziekten).

Ontwerp: Prospectieve niet-gerandomiseerde open-label lange termijn interventionele klinische studie bij patiënten met subfoveale CNV, extrafoveale CNV als gevolg van AMD of andere ziekten (myopie, inflammatoire, angioïde strepen, traumatisch, idiopathisch), DME, BVO of CRVO-gerelateerd macula-oedeem, diabetes glasvochtbloeding en elke ziekte die anti-VEGF-therapie vereist. De in- en uitsluitingscriteria zijn samengevat in tabel 1 en 2.

Alle patiënten moeten een studietoestemmingsformulier ondertekenen voor off-label gebruik van intravitreale ziv-aflibercept dat is goedgekeurd door de FDA voor oncologie en hetzelfde molecuul onder verschillende osmolariteit voor oogziekte.

Patiënten en methoden Patiënten Alle patiënten moeten een studietoestemmingsformulier ondertekenen voor off-label gebruik van intravitreale ziv-aflibercept.

Opwerking voorafgaand aan de behandeling De eerste opwerking omvat de best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) met behulp van ETDRS-scherptekaarten, spleetlamponderzoek van het voorste segment, onderzoek van de verwijde fundus en fluoresceïne-angiografie. Voorbehandeling maculaire dikte zal worden gemeten met oculaire coherentietomografie (OCT) voor alle ogen.

Intravitreale injectie van ziv-aflibercept De ziekenhuisapotheek verdeelt 4 cc flacon ziv-aflibercept (ZALTRAP) aangekocht door de afdeling Oogheelkunde, in twintig spuiten van 1 cc volgens aseptische technieken. Daarom zal elke spuit 0,2 ml ziv-aflibercept bevatten. De spuiten worden maximaal 30 dagen bewaard bij 4 graden Celsius. Het te behandelen oog wordt geprepareerd met 5% povidon-jodiumoplossing. Topische anesthesie zal worden toegediend. Met behulp van een 30-gauge naald wordt 0,05 ml ziv-aflibercept intravitreaal geïnjecteerd door de pars plana op 3,5 mm van de limbus. Als de intraoculaire druk hoger is dan 25 mmHg of als de kop van de oogzenuw 20 minuten na de injectie niet voldoende is geperfundeerd (als de patiënt meldt dat hij slecht of minder met de hand kan zien), zal een paracentese worden uitgevoerd. Het is niet nodig om het oog te patchen of lokale antibiotica te gebruiken.

Follow-up na de injectie Patiënten worden na de injectie elke maand onderzocht. Bij elk bezoek wordt BCVA gemeten samen met spleetlamponderzoek van het voorste segment en onderzoek van de verwijde fundus. OCT wordt bij elke follow-up herhaald. De patiënten zullen worden gevolgd volgens de standaardbenadering die is beschreven in de aflibercept-onderzoeken voor AMD of DME. In geval van ongewoon recidiverende CNV of DME op basis van OCT, fluoresceïne-angiografie, klinisch onderzoek of verminderd gezichtsvermogen kunnen, afhankelijk van het specifieke geval, extra injecties worden gegeven die verder gaan dan de standaardprotocollen. De totale follow-upperiode van de verlengde studie zal 24 maanden zijn voor elke patiënt. Het verzamelen van patiënten en gegevens zal zich uitstrekken over een periode van 3 jaar.

Belangrijkste uitkomst De belangrijkste uitkomstmaten zijn verbetering van de gezichtsscherpte, afname van de dikte van het centrale netvlies en stabiliteit van de laesiegrootte bij AMD of retinopathie bij DME. De gepaarde Student's t-test, Chi-kwadraat-test, Pearson-correlatie en ANOVA zullen worden gebruikt om de gegevens te analyseren.

Potentiële risico's Potentiële risico's door de injectie zelf zijn minimaal. Patiënten hebben echter ongeveer 0,2% risico op ooginfectie. Netvliesloslating en glasvochtbloeding zijn uiterst zeldzame potentiële risico's. Van aflibercept zelf worden geen ongewenste effecten verwacht. Uit onze ervaring en die van anderen zijn geen tekenen van oculaire toxiciteit waargenomen in reeds behandelde ogen. Maar de onderzoekers zullen opnieuw kijken naar elk teken van cataract of hoornvliestoxiciteit. Bovendien is bekend dat intraoculaire ontsteking optreedt met een snelheid van 0,2% van elk anti-VEGF, inclusief aflibercept. Dergelijke gevallen worden geregistreerd en behandeld met ontstekingsremmende middelen.

PROTOCOL A (AMD) aangepast van VIEW 1 en VIEW 2 In ogen met natte AMD worden de betrokken ogen elke 4 weken behandeld voor 3 eerste maandelijkse injecties, daarna elke 8 weken tot jaar 1. Patiënten worden maandelijks geëvalueerd om de noodzaak van behandeling te bepalen en werden ten minste om de 12 weken behandeld (afgetopt PRN-regime) 2.

PROTOCOL B (BVO) aangepast van VIBRANT De aanbevolen dosering voor CRVO is maandelijkse injectie tot maand 6, daarna maandelijkse monitoring en PRN-dosering PROTOCOL C (CRVO) aangepast van COPERNICUS en GALILEO De aanbevolen dosering voor CRVO is maandelijkse injectie tot maand 6 en daarna maandelijkse monitoring en PRN-doseringsPROTOCOL D (DME) aangepast van VISTA en VIVID De aanbevolen dosering voor DME-behandeling is 5 initiële maandelijkse injecties gevolgd door één injectie om de 8 weken

Onderwerpidentificatie, werving en compensatie:

Vergoeding voor deelname: Geen (Vergoeding betreft 25 keer besparing van het peperdure medicijn). De afdeling oogheelkunde zou de kosten van de complicaties van het onderzoek dekken, d.w.z. zoals het behandelen van de patiënt met endoftalmitis met de noodzakelijke intravitreale en systemische antibiotica.

Identificatie onderwerp:

Elke medewerker levert de gegevens alleen met de initialen van de patiënten om de anonimiteit van de patiënt volledig te beschermen.

Patiëntenwerving:

Elke patiënt die in aanmerking komt voor anti-VEGF-therapie voor oogaandoeningen, krijgt deze vorm van therapie aangeboden, zoals: choroïdale neovascularisatie van welke aard dan ook (leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, myopie, inflammatoire, angioïde streak, trauma, lasergeïnduceerde, idiopathische) en maculopathie of retinopathie van diabetes mellitus, vertakking of centrale retinale veneuze occlusie, of andere occlusieve anterieure of achterste poolaandoeningen (neovasculair glaucoom, rubeosis iridis, corneale neovascularisatie, boos pterygium, chirurgische of traumatische fibrovasculaire ingroei) en tumor-geassocieerde vorming van nieuwe vaten.

Risico-/batenanalyse:

Er is een risico op endoftalmitis van 0,2% bij elke intraoculaire injectie. Voordeel is visueel herstel en het vermijden van blindheid wegen zwaarder dan de risico's

Kosten voor het onderwerp:

De patiënt krijgt een regelmatige lading van de medicatie (100.000 LL of 66 USD), vergelijkbaar met het off-label gebruik van bevacizumab. Ranibizumab- of aflibercept- of dexamethason-implantaten kosten elk 25 keer meer, wetende dat ziv-aflibercept en aflibercept precies hetzelfde molecuul vertegenwoordigen. Dus de onderzoekers geven de patiënt hetzelfde actieve product tegen een lagere prijs. Dit is een groot verschil tussen ranibizumab en bevacizumab (ander molecuul) met 25 keer goedkoper.

Privacy, gegevensopslag en vertrouwelijkheid:

De vertrouwelijkheid van de bestanden zal worden gehandhaafd met behulp van gecodeerde gegevens onder toezicht van dr. AMM. Verwijzing tussen onderwerpcode en identiteit, demografische gegevens en medische gegevens die op studiebladen zijn ingevoerd, worden bewaard in een afgesloten lade in Dr. AMM en op een met een wachtwoord beveiligde computer.