進行したEGFR（上皮成長因子受容体）変異陽性の非小細胞肺がんにおけるMLN0128（TAK-228）とAZD9291の組み合わせの試験

包含基準:

• -ステージIVまたは再発/転移性組織学的または細胞学的に確認された非扁平上皮NSCLCの患者
• NSCLC には EGFR 活性化変異 (エクソン 21 L858R、エクソン 19 欠失) が含まれている必要があります。
• オシメルチニブ (AZD9291) の第一選択治療中の進行性疾患
• 用量拡大部分のみの場合、患者は次のことを行う必要があります: 1) 進行性または転移性疾患に対して投与された一次治療のオシメルチニブによる疾患の進行が、最後の全身治療として行われている、2) 他の第 3 世代 EGFR-TKI (CO-1686) の治療を受けていないおよびmTOR阻害剤
• -患者は、固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）1.1によって測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、コンピュータ断層撮影（CT）イメージングによって、少なくとも1つの寸法> = 10 mm（> = 1 cm）で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されますまたはプロトコル療法の開始前28日以内の磁気共鳴画像法（MRI）。陽電子放出断層撮影法 (PET)/CT を組み合わせた CT は、診断に適している場合に使用できます。検査パラメータは、疾患の唯一の証拠として受け入れられません
• 用量拡大については、第一選択オシメルチニブの後に、進行/転移性疾患に対する他の全身療法は許可されません
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1 (カルノフスキー >= 70%)

• 脳転移の既往歴のある患者は、次の場合に適格です。

  • 脳転移は治療済みです。放射線または手術が適応とされない小さな脳転移を有する患者は、研究委員長との話し合いで適格となる場合があります。 -一次治療のオシメルチニブで管理された脳転移は許容されますが、脳転移がベースラインMRIで安定しており、放射線または外科的切除が指示されていない場合
  • 患者は脳転移による無症候性です
  • -脳転移の管理のために処方されたコルチコステロイドおよび抗てんかん薬は、登録の少なくとも7日前に中止されました
  • 脳転移は事前登録画像で安定している
• -好中球の絶対数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• ヘモグロビン >= 90 g/L (または >= 9 g/dL)
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• -Cockcroft Gault方程式または24時間尿サンプリングを使用して計算された> 50 mL / minのクレアチニンクリアランス
• 総ビリルビン =< 1.5 制度上の正常上限
• アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x 施設の正常上限
• 空腹時血糖 = < 130 mg/dL (または 7.2 mmol/L)
• 糖化ヘモグロビン (Hb A1c) =< 7.0%
• 空腹時トリグリセリド =< 300 mg/dL (3.42 mmol/L)
• コレステロール =< 300 mg/dL (7.75 mmol/L)
• フリデリシアの補正式 (QTcF) =< 470 ミリ秒

• 患者は、以下のように、登録前に、以前の治療と以前の治療からの毒性の解消との間に十分な時間が必要です。

  • 以前のEGFR阻害剤：以前のEGFR阻害剤の最後の投与から最低7日が経過している必要があり、脱毛症を除くすべての薬物関連毒性がグレード1まで解消されている必要があります
  • 化学療法: 最後の投与から最低 21 日が経過し、毒性が =< グレード 1 まで回復している必要があります。ただし、=< グレード 2 の末梢神経障害または脱毛症は除きます。
  • 手術：大手術後最低21日経過し、毒性がグレード1未満に解消し、完全な創傷治癒が発生している必要があります
  • 放射線：放射線治療後、脱毛症を除くすべての放射線誘発毒性が解消してから最低14日が経過している必要があります
  • 治験薬による治療：最後の治療日から少なくとも3か月または化合物の5半減期のいずれか長い方が経過している必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• 進行性疾患が記録されるまで、およびグレード2未満になるまで関連する有害事象が解消されるまで、治療後の疾患のフォローアップに利用できます

除外基準:

• -調査官の意見では、このプロトコルによる治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある重篤な併発性または精神疾患には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

  • コントロール不良の糖尿病（空腹時血糖値 > 130 mg/dL または 7.2 mmol/L）
  • -間質性肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的にアクティブな間質性肺疾患の証拠
  • アクティブな感染
  • 難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患、炎症性腸疾患を含む、経口薬を飲み込んだり、経口薬を吸収したりする能力を制限する胃腸疾患;吸収不良症候群
  • 腸管気孔または重大な腸切除を有する患者
  • 角膜潰瘍の既往歴
  • -既知のB型肝炎およびC型肝炎を含む重度または制御されていない全身性肝疾患の証拠がある患者（治癒した治療済みC型肝炎を除く）
  • 活発な出血素因

• -以下を含む重大な活動性心血管または肺疾患：

  • -制御されていない高血圧（すなわち、収縮期血圧> 180 mmHg、拡張期血圧> 95 mmHg）; 1 日 1 サイクル前に高血圧を制御するための降圧剤の使用が許可されます
  • 肺高血圧症
  • -制御されていない喘息または酸素（O2）飽和度が動脈血ガス分析または室内空気のパルスオキシメトリーで90％未満
  • 重大な弁膜症;医学的介入による症状管理とは無関係の画像検査による重度の逆流または狭窄、または弁置換歴

  • -安静時心電図（ECG）のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常。 医学的に重要な（症候性）徐脈、完全な左脚ブロック、第3度心ブロックおよび第2度心ブロック、または埋め込み型心臓除細動器を必要とする不整脈の病歴;または薬物の最初の投与の投与前の過去6か月以内：

    • -強心サポート（ジゴキシンを除く）または深刻な（制御されていない）心臓不整脈（心房粗動/細動、心室細動または心室頻脈を含む）の必要性
    • リズムをコントロールするためのペースメーカーの配置
    • 治療を必要とする狭心症や動脈血行再建術を含む虚血性心筋イベント
    • 一過性脳虚血発作および動脈血行再建術を含む虚血性脳血管イベント
    • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV の心不全
    • -過去3か月以内の症候性肺塞栓症または無症候性肺塞栓症
  • レート補正された QT 間隔 (QTc) のベースライン延長 (例えば、QTcF >= 470 ミリ秒 (平均値) の繰り返し実証、3 つの ECG から取得、スクリーニング クリニック ECG マシンを使用して QTc 値を取得、または先天性 QT 延長症候群の病歴、または torsades de pointes); QTc延長のリスクまたは心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または一親等の近親者における40歳未満の原因不明の突然死などの不整脈イベントのリスクを高める要因、または既知の併用薬QT間隔を延長する
  • マルチゲート収集 (MUGA) または心エコー検査 (ECHO) のいずれかによる左室駆出率 (LVEF) が、正常値の下限を下回っています。
• -NSCLC以外の活動性悪性腫瘍または以前に治癒的に治療された悪性腫瘍を有する患者 研究期間中の再発のリスクが高い 限局性扁平上皮がんまたは基底細胞皮膚がんを除く
• 同時抗がん療法
• -MLN0128（TAK-228）またはオシメルチニブ（AZD9291）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因する過敏症の病歴
• 妊娠中の女性または授乳中の女性は研究に参加できません。発育中のヒト胎児に対する MLN0128 (TAK-228) およびオシメルチニブ (AZD9291) の影響は不明です

• 出産の可能性のない女性は、次の条件を満たす必要があります。

  • 50歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の終了後、少なくとも12か月は閉経後でなければなりません または
  • -50歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の終了後少なくとも12か月間閉経後でなければならず、施設の閉経後の範囲にあるLHおよびFSHレベルまたは
  • -子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的な外科的滅菌の記録。卵管結紮は不可

• 出産の可能性のある女性は、登録から7日以内に血清または尿の妊娠検査で陰性でなければならず、以下に同意する必要があります。

  • インフォームド コンセントに署名した時点から 120 日 (またはそれ以上、現地の表示 [例: United Surgical Partners International (USPI) )、製品特性の概要 (SmPC) など;]) 治験薬の最終投与後、または
  • 患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合は、真の禁欲を実践することに同意します。注: 定期的な禁欲 (例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法)、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。女性用と男性用のコンドームを一緒に使用してはいけません

• 男性患者は、たとえ外科的に滅菌された場合でも (すなわち、精管切除後の状態)、以下に同意する必要があります。

  • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与から120日後まで、非常に効果的なバリア避妊法を実践する、または
  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合は、真の禁酒を実践してください。注: 定期的な禁欲 (例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法)、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。女性用と男性用のコンドームを一緒に使用してはいけません
  • -この研究の過程で、または研究薬の最後の投与を受けてから120日以内に精子を提供しない
• 強力なシトクロム P450 3A4 (CYP3A4) または P450 3A5 (CYP3A5)、シトクロム P450 2C19 (CYP2C19)、およびシトクロム P450 2C9 (CYP 2C9) 阻害剤および/または誘導剤である薬物を中止できない;および CYP 3A4/5 または CYP1A2 の基質で、研究登録の少なくとも 3 週間前に感受性があるか、治療域が狭い
• -全身性コルチコステロイド（IVまたは経口ステロイドのいずれか、吸入器または低用量ホルモン補充療法を除く）の投与前1週間以内の患者 治験薬の初回投与
• 試験中のグレープフルーツまたはグレープフルーツジュースの摂取は許可されていません。 -患者は、グレープフルーツまたはセビリアオレンジの果物またはジュースを含む食品または飲料を摂取してはなりません 治験薬の初回投与前7日以内および治験中
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、MLN0128（TAK-228）およびオシメルチニブ（AZD9291）との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。
• プロトンポンプ阻害剤（PPI）の併用は許可されていません。以前の PPI は、MLN0128 (TAK-228) を受け取る少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。