Az MLN0128 (TAK-228) és az AZD9291 kombinációjának tesztelése fejlett EGFR (epidermális növekedési faktor receptor) mutáció-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban

Bevételi kritériumok:

• IV. stádiumú vagy recidiváló/metasztatikus szövettani vagy citológiailag igazolt, nem laphám NSCLC-ben szenvedő betegek
• Az NSCLC-nek EGFR-aktiváló mutációt kell tartalmaznia (Exon 21 L858R, Exon 19 deléció)
• Progresszív betegség az osimertinib (AZD9291) első vonalban
• KIZÁRÓLAG a dózisnövelő rész esetében a betegnek: 1) a betegség progressziójával kell rendelkeznie, ahol az első vonalbeli osimertinib előrehaladott vagy metasztatikus betegségre adták az utolsó szisztémás kezelésként, 2) nem kezelt más 3. generációs EGFR-TKI (CO-1686) miatt. és mTOR inhibitorok
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy 10 mm-nél nagyobb (>= 1 cm) méretben pontosan mérhető számítógépes tomográfiás (CT) képalkotással. vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) a protokollterápia megkezdése előtt 28 napon belül; a kombinált pozitronemissziós tomográfia (PET)/CT CT-je használható, ha diagnosztikai minőségű; a laboratóriumi paraméterek nem elfogadhatók a betegség egyetlen bizonyítékaként
• A dózis növelése érdekében az előrehaladott/metasztatikus betegség más szisztémás terápiája nem megengedett az első vonalbeli osimertinib után.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében agyi áttétek szerepeltek, jogosultak a következőkre:

  • Az agyi metasztázisokat kezelték; kis agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akiknél sugárkezelés vagy műtét nem javallt, a vizsgálati elnökkel folytatott megbeszélés alapján alkalmasak lehetnek. Az első vonalbeli osimertinibbel kezelt agyi metasztázisok megengedettek, feltéve, hogy az agyi áttétek stabilak a kiindulási MRI-n, és akiknél a besugárzás vagy a műtéti reszekció nem javallt
  • A beteg az agyi áttétek miatt tünetmentes
  • Az agyi metasztázisok kezelésére felírt kortikoszteroidok és epilepszia elleni gyógyszerek szedését a regisztráció előtt legalább 7 nappal abbahagyták
  • Az agyi metasztázisok stabilak az előzetes regisztrációs képalkotás során
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 90 g/l (vagy >= 9 g/dl)
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• >50 ml/perc számított kreatinin-clearance Cockcroft Gault egyenlet vagy 24 órás vizeletminta segítségével
• Összes bilirubin =< 1,5 intézményi felső határérték
• Aszpartát-transzamináz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Éhgyomri plazma glükóz = < 130 mg/dl (vagy 7,2 mmol/L)
• Glikozilált hemoglobin (Hb A1c) =< 7,0%
• Éhgyomri trigliceridek = < 300 mg/dl (3,42 mmol/L)
• Koleszterin = < 300 mg/dl (7,75 mmol/L)
• Fridericia korrekciós képlete (QTcF) =< 470 msec

• A betegeknek elegendő időnek kell eltelnie az előzetes kezelés és a korábbi terápiákból származó toxicitások megszűnése között a regisztráció előtt, az alábbiak szerint:

  • Korábbi EGFR-inhibitor: Legalább 7 napnak kell eltelnie az előző EGFR-inhibitor utolsó adagja óta, és a gyógyszerrel összefüggő toxicitás =< 1-es fokozatig megszűnt, kivéve az alopecia
  • Kemoterápia: Legalább 21 napnak kell eltelnie az utolsó adagtól és a toxicitás megszűnésétől a =< 1. fokozatig, kivéve a =< 2. fokozatú perifériás neuropátiát vagy alopeciát
  • Műtét: Legalább 21 napnak el kell telnie a nagy műtét után, és a toxicitás 1-nél kisebb fokozatra szűnt meg, és teljes sebgyógyulásnak kell bekövetkeznie.
  • Sugárkezelés: Legalább 14 napnak el kell telnie a sugárkezelést követően, és minden sugárzás által kiváltott toxicitás megszűnt, kivéve az alopeciát.
  • Kezelés vizsgálati gyógyszerrel: A vegyület legalább 3 hónapjának vagy öt felezési idejének, attól függően, hogy melyik a nagyobb, el kell telnie az utolsó kezelés időpontjától
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Rendelkezésre áll betegségük nyomon követésére a kezelést követően a progresszív betegség dokumentálásáig és a kapcsolódó nemkívánatos események megszűnéséig 2. fokozatig.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen súlyos interkurrens vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a jelen protokoll szerinti kezelés befejezését, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Nem kontrollált diabetes mellitus (éhgyomri plazma glükóz > 130 mg/dl vagy 7,2 mmol/l)
  • Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka
  • Aktív fertőzések
  • Gyomor-bélrendszeri betegség, amely korlátozza az orális gyógyszerek lenyelését vagy az orális gyógyszerek felszívódását, ideértve a rezisztens hányingert és hányást, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségeket, gyulladásos bélbetegséget; malabszorpciós szindrómák
  • Enterális sztómában vagy jelentős bélreszekcióban szenvedő betegek
  • Korábbi szaruhártya-fekélyesedés
  • Súlyos vagy nem kontrollált szisztémás májbetegségben szenvedő betegek, beleértve az ismert hepatitis B-ben és hepatitis C-ben szenvedőket (kivéve a kezelt hepatitis C-t, amelyet már gyógyítottak)
  • Aktív vérzéses diathesis

• Jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség, beleértve:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm); vérnyomáscsökkentő szerek használata a magas vérnyomás szabályozására az 1. ciklus 1. napja előtt megengedett
  • Pulmonális hipertónia
  • Kontrollálatlan asztma vagy oxigén (O2) telítettség < 90% artériás vérgáz elemzéssel vagy pulzoximetriával szobalevegőn
  • Jelentős billentyűbetegség; súlyos regurgitáció vagy szűkület képalkotó vizsgálattal, amely független az orvosi beavatkozással végzett tünetkontrolltól, vagy a billentyűcsere anamnéziséből

  • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi elektrokardiogram (EKG) ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. orvosilag jelentős (tünetekkel járó) bradycardia, teljes bal oldali köteg-elágazás, harmadfokú szívblokk és másodfokú szívblokk vagy a kórtörténetben előforduló aritmia, amely beültethető szívdefibrillátort igényel; vagy a gyógyszer első adagjának beadása előtti utolsó 6 hónapban:

    • Inotróp támogatás (kivéve a digoxint) vagy súlyos (kontrollálatlan) szívritmuszavar (beleértve a pitvarlebegést/fibrillációt, a kamrai fibrillációt vagy a kamrai tachycardiát) szükséges
    • Pacemaker elhelyezése a ritmus szabályozására
    • Ischaemiás szívizom esemény, beleértve a terápiát igénylő anginát és az artéria revaszkularizációs eljárásait
    • Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot és az artériák revascularisatiós eljárásait
    • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség
    • Tünetekkel járó tüdőembólia vagy tünetmentes tüdőembólia az elmúlt 3 hónapban
  • A frekvenciával korrigált QT-intervallum (QTc) kiindulási megnyúlása (pl. a QTcF >= 470 msec (átlagérték) ismételt kimutatása 3 EKG-ból, a szűrőklinika EKG-gépből származó QTc-értékének használatával, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében, vagy torsades de pointes); bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti elsőfokú rokonok megmagyarázhatatlan hirtelen halála, vagy bármely egyidejű ismert gyógyszer a QT-intervallum meghosszabbítására
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) többszörös felvétellel (MUGA) vagy echokardiográfiával (ECHO) a normál alsó határánál kisebb
• Az NSCLC-től eltérő aktív rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek, vagy korábban kúraszerűen kezelt rosszindulatú daganatok, akiknél magas a visszaesés kockázata a vizsgálati időszak alatt, kivéve a lokális laphámsejtes vagy bazálissejtes bőrrákot
• Egyidejű rákellenes terápia
• Az MLN0128-hoz (TAK-228) vagy az osimertinibhez (AZD9291) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított túlérzékenység anamnézisében
• Terhes nők vagy szoptató nők nem vehetnek részt a vizsgálatban; az MLN0128 (TAK-228) és az osimertinib (AZD9291) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert

• A nem fogamzóképes nőknek:

  • Az 50 évnél idősebb nőknek legalább 12 hónapig posztmenopauzában kell lenniük az összes exogén hormonális kezelés befejezését követően VAGY
  • Az 50 év alatti nőknek az exogén hormonális kezelések befejezését követően legalább 12 hónapig posztmenopauzában kell lenniük, és LH- és FSH-szintjük a menopauza utáni tartományban van az intézményben VAGY
  • Irreverzibilis sebészeti sterilizáció dokumentálása méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel

• A fogamzóképes nőknek a regisztrációt követő 7 napon belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezniük, és el kell fogadniuk a következőket:

  • Gyakoroljon 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (korlátozó) módszert egyidejűleg, a beleegyezés aláírásától 120 napig (vagy tovább, a helyi címkézés szerint [pl. United Surgical Partners International (USPI)). ), Alkalmazási előírás (SmPC) stb.;]) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után, VAGY
  • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával; MEGJEGYZÉS: Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, posztovulációs módszerek), elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek; női és férfi óvszer nem használható együtt

• A férfi betegeknek, még akkor is, ha műtétileg sterilizálták őket (vagyis posztvazektómia után), el kell fogadniuk a következőket:

  • Nagyon hatékony akadálymentes fogamzásgátlást kell alkalmazni a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig, VAGY
  • Gyakoroljon valódi absztinenciát, ha ez összhangban van a páciens preferált és megszokott életmódjával; MEGJEGYZÉS: Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti termikus, posztovulációs módszerek a női partner esetében), elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek; női és férfi óvszer nem használható együtt
  • Ne adjanak spermát a vizsgálat ideje alatt, illetve az utolsó dózis beadását követő 120 napon belül
• Képtelenség abbahagyni az erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) vagy P450 3A5 (CYP3A5), citokróm P450 2C19 (CYP2C19) és citokróm P450 2C9 (CYP 2 vagy 2C9) inhibitorok; és a CYP 3A4/5 vagy CYP1A2 szubsztrátjai, amelyek érzékenyek vagy szűk terápiás ablakkal rendelkeznek legalább három héttel a vizsgálati regisztráció előtt
• Azok a betegek, akik szisztémás kortikoszteroidokat (iv. vagy orális szteroidokat, kivéve az inhalátorokat vagy az alacsony dózisú hormonpótló terápiát) kapnak a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 1 héten belül
• A vizsgálat ideje alatt grapefruit vagy grapefruitlé fogyasztása nem megengedett; a betegek nem fogyaszthatnak grapefruit vagy sevillai narancs gyümölcsét vagy levét tartalmazó ételeket vagy italokat a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül és a vizsgálat során.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak az MLN0128-cal (TAK-228) és az osimertinibbel (AZD9291) való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.
• Protonpumpa-gátlók (PPI) egyidejű alkalmazása nem megengedett; minden korábbi PPI-t le kell állítani legalább egy héttel az MLN0128 (TAK-228) beadása előtt