Test della combinazione di MLN0128 (TAK-228) e AZD9291 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per la mutazione avanzata dell'EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico)

Criterio di inclusione:

• Pazienti con NSCLC non squamoso in stadio IV o recidivante/metastatico confermato istologicamente o citologicamente
• NSCLC deve ospitare una mutazione attivante EGFR (Exon 21 L858R, delezione Exon 19)
• Malattia progressiva con osimertinib (AZD9291) in prima linea
• SOLO per la porzione di espansione della dose, il paziente deve: 1) avere una progressione della malattia con osimertinib di prima linea somministrato per malattia avanzata o metastatica come ultimo trattamento sistemico precedente, 2) essere naïve al trattamento per altri EGFR-TKI di terza generazione (CO-1686) e inibitori di mTOR
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione >= 10 mm (>= 1 cm) mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo; la TC da una tomografia combinata a emissione di positroni (PET)/TC può essere utilizzata se è di qualità diagnostica; i parametri di laboratorio non sono accettabili come unica evidenza di malattia
• Per l'espansione della dose, non sono consentite altre terapie sistemiche per la malattia avanzata/metastatica dopo la prima linea di osimertinib
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• I pazienti con una precedente storia di metastasi cerebrali sono ammissibili a condizione che:

  • Le metastasi cerebrali sono state trattate; i pazienti con piccole metastasi cerebrali per i quali non sono indicate radiazioni o interventi chirurgici, possono essere ammessi previa discussione con il presidente dello studio. Le metastasi cerebrali che sono state gestite con osimertinib di prima linea sono consentite, a condizione che le metastasi cerebrali siano stabili su una risonanza magnetica di base e per le quali la radiazione o la resezione chirurgica non sono indicate
  • Il paziente è asintomatico per le metastasi cerebrali
  • I corticosteroidi e i farmaci antiepilettici prescritti per la gestione delle metastasi cerebrali sono stati interrotti almeno 7 giorni prima della registrazione
  • Le metastasi cerebrali sono stabili all'imaging pre-registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina >= 90 g/L (o >= 9 g/dL)
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault o il campionamento delle urine delle 24 ore
• Bilirubina totale = < 1,5 limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato transaminasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Glicemia plasmatica a digiuno =< 130 mg/dL (o 7,2 mmol/L)
• Emoglobina glicosilata (Hb A1c) =< 7,0%
• Trigliceridi a digiuno =< 300 mg/dL (3,42 mmol/L)
• Colesterolo =< 300 mg/dL (7,75 mmol/L)
• Formula di correzione di Fridericia (QTcF) =< 470 msec

• I pazienti devono aver trascorso un tempo sufficiente tra una terapia precedente e la risoluzione delle tossicità dalle terapie precedenti prima della registrazione come segue:

  • Precedente inibitore dell'EGFR: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dall'ultima dose del precedente inibitore dell'EGFR e dalla risoluzione di qualsiasi tossicità correlata al farmaco a =< grado 1 ad eccezione dell'alopecia
  • Chemioterapia: devono essere trascorsi almeno 21 giorni dall'ultima dose e dalla risoluzione della tossicità a =< grado 1 esclusa =< grado 2 neuropatia periferica o alopecia
  • Chirurgia: devono essere trascorsi almeno 21 giorni dopo un intervento chirurgico importante e deve essersi verificata la risoluzione della tossicità a <grado 1 e la completa guarigione della ferita
  • Radiazioni: devono essere trascorsi almeno 14 giorni dopo la radioterapia e la risoluzione di tutta la tossicità indotta da radiazioni esclusa l'alopecia
  • Trattamento con un farmaco sperimentale: dall'ultima data di trattamento devono essere trascorsi almeno 3 mesi o cinque emivite del composto, a seconda di quale sia maggiore
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibile per il follow-up della loro malattia dopo il trattamento fino a quando non è documentata la progressione della malattia e la risoluzione degli eventi avversi correlati fino a < grado 2

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi grave malattia intercorrente o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo, inclusi ma non limitati a:

  • Diabete mellito non controllato (glicemia a digiuno > 130 mg/dL o 7,2 mmol/L)
  • Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
  • Infezioni attive
  • Malattia gastrointestinale che limita la capacità di deglutire farmaci orali o assorbire farmaci orali inclusi nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, malattia infiammatoria intestinale; sindromi da malassorbimento
  • Pazienti con stomi enterici o resezione intestinale significativa
  • Storia precedente di ulcerazione corneale
  • Pazienti con qualsiasi evidenza di malattia epatica sistemica grave o non controllata, compresi quelli con epatite B ed epatite C nota (esclusa l'epatite C trattata che è stata curata)
  • Diatesi emorragiche attive

• Malattie cardiovascolari o polmonari attive significative tra cui:

  • Ipertensione incontrollata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 95 mmHg); è consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima del ciclo 1 giorno 1
  • Ipertensione polmonare
  • Asma incontrollata o saturazione di ossigeno (O2) < 90% mediante emogasanalisi arteriosa o pulsossimetria in aria ambiente
  • Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare

  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG), ad es. bradicardia clinicamente significativa (sintomatica), blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado o storia di aritmia che richieda un defibrillatore cardiaco impiantabile; o negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose di farmaco:

    • Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare)
    • Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo
    • Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
    • Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacchi ischemici transitori e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
    • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    • Embolia polmonare sintomatica o embolia polmonare asintomatica negli ultimi 3 mesi
  • Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) (ad es. dimostrazione ripetuta di QTcF >= 470 msec (valore medio) ottenuto da 3 ECG, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo, o torsioni di punta); qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiografia (ECHO) inferiore al limite inferiore della norma
• Pazienti con tumori maligni attivi diversi dal NSCLC o tumori maligni precedentemente trattati in modo curativo ad alto rischio di recidiva durante il periodo di studio, ad eccezione dei tumori cutanei a cellule squamose o basocellulari localizzati
• Terapia anticancro concomitante
• Storia di ipersensibilità attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN0128 (TAK-228) o osimertinib (AZD9291)
• Le donne incinte o che allattano non sono ammissibili allo studio; gli effetti di MLN0128 (TAK-228) e osimertinib (AZD9291) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti

• Le donne in età fertile devono essere:

  • Le donne di età superiore a 50 anni devono essere in post-menopausa da almeno 12 mesi dopo la fine di tutti i trattamenti ormonali esogeni OPPURE
  • Le donne sotto i 50 anni devono essere in postmenopausa da almeno 12 mesi dopo la fine dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo postmenopausale per l'istituto OPPURE
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dalla registrazione e devono accettare di:

  • Pratica 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 120 giorni (o più a lungo, come richiesto dall'etichettatura locale [ad esempio, United Surgical Partners International (USPI ), Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), ecc.;]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente; NOTA: l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili; i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia) devono accettare di:

  • Praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Praticare una vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente; NOTA: l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili; i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme
  • Non donare sperma durante il corso di questo studio o entro 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Incapacità di sospendere farmaci che sono potenti inibitori e/o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o P450 3A5 (CYP3A5), del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) e del citocromo P450 2C9 (CYP 2C9); e substrati di CYP 3A4/5 o CYP1A2 che sono sensibili o hanno una finestra terapeutica ristretta almeno tre settimane prima della registrazione allo studio
• Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici (steroidi EV o orali, esclusi inalatori o terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio
• Il consumo di pompelmo o succo di pompelmo non è consentito durante lo studio; i pazienti non devono consumare cibi o bevande contenenti frutta o succo di pompelmi o arance di Siviglia nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio e per tutta la durata dello studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con MLN0128 (TAK-228) e osimertinib (AZD9291)
• Non è consentito l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica (PPI); qualsiasi PPI precedente deve essere interrotto almeno una settimana prima di ricevere MLN0128 (TAK-228)