MLN0128:n (TAK-228) ja AZD9291:n yhdistelmän testaus kehittyneen EGFR:n (epidermaalisen kasvutekijän reseptorin) mutaatiopositiivisessa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on vaihe IV tai uusiutuva/metastaattinen histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-squamous NSCLC
• NSCLC:ssä on oltava EGFR:ää aktivoiva mutaatio (Exon 21 L858R, Exon 19 -deleetio)
• Progressiivinen sairaus osimertinibillä (AZD9291), joka annettiin ensimmäisellä rivillä
• VAIN annoksen laajennusosuutta varten potilaalla on: 1) sairauden eteneminen, kun ensimmäisen linjan osimertinibiä annettiin edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon viimeisenä systeemisenä hoitona, 2) hän ei ole aiemmin saanut hoitoa muulle 3. sukupolven EGFR-TKI:lle (CO-1686) ja mTOR-estäjät
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereillä (RECIST) 1.1, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä mitat >= 10 mm (>= 1 cm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvaus (MRI) 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon aloittamista; yhdistetystä positroniemissiotomografiasta (PET)/TT:stä saatua TT:tä voidaan käyttää, jos se on diagnostista laatua; laboratorioparametreja ei voida hyväksyä ainoana todisteena sairaudesta
• Annoksen laajentamiseksi mikään muu systeeminen hoito pitkälle edenneen/metastaattisen taudin hoitoon ei ole sallittua ensimmäisen linjan osimertinibin jälkeen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Potilaat, joilla on aiemmin ollut aivometastaaseja, ovat kelpoisia, jos:

  • Aivometastaasit on käsitelty; potilaat, joilla on pieniä aivometastaaseja, joille sädehoito tai leikkaus ei ole aiheellista, voivat olla kelvollisia keskustelemaan tutkimusjohtajan kanssa. Ensimmäisen linjan osimertinibillä hoidetut aivometastaasit ovat sallittuja edellyttäen, että aivometastaasit ovat stabiileja lähtötason magneettikuvauksessa ja joille ei ole aiheellista säteilytystä tai kirurgista resektiota
  • Potilas on oireeton aivometastaaseista
  • Aivometastaasien hoitoon määrätyt kortikosteroidit ja epilepsialääkkeet on lopetettu vähintään 7 päivää ennen rekisteröintiä
  • Aivometastaasit ovat stabiileja ennakkorekisteröintikuvauksessa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 90 g/l (tai >= 9 g/dl)
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min käyttäen Cockcroft Gault -yhtälöä tai 24 tunnin virtsanäytteenottoa
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 laitoksen normaalin yläraja
• Aspartaattitransaminaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja
• Plasman paastoglukoosi = < 130 mg/dl (tai 7,2 mmol/l)
• Glykosyloitu hemoglobiini (Hb A1c) = < 7,0 %
• Paaston triglyseridit = < 300 mg/dl (3,42 mmol/L)
• Kolesteroli = < 300 mg/dl (7,75 mmol/l)
• Friderician korjauskaava (QTcF) =< 470 ms

• Potilailla on täytynyt olla riittävästi aikaa aikaisemman hoidon ja aikaisempien hoitojen aiheuttamien toksisuuksien häviämisen välillä ennen rekisteröintiä seuraavasti:

  • Aikaisempi EGFR-inhibiittori: Aiemman EGFR-estäjän viimeisestä annoksesta on kulunut vähintään 7 päivää ja minkä tahansa lääkkeeseen liittyvän toksisuuden häviämisen arvoon = < asteen 1, paitsi hiustenlähtö
  • Kemoterapia: Vähintään 21 päivää on kulunut viimeisestä annoksesta ja toksisuuden häviämisestä =< asteen 1, lukuun ottamatta =< asteen 2 perifeeristä neuropatiaa tai hiustenlähtöä
  • Leikkaus: Vähintään 21 päivää on kulunut suuresta leikkauksesta ja toksisuuden on hävinnyt < asteeseen 1 ja haava on parantunut täydellisesti.
  • Säteily: Vähintään 14 päivää on kulunut sädehoidosta ja kaikesta säteilyn aiheuttamasta toksisuudesta hiustenlähtöä lukuun ottamatta
  • Hoito tutkimuslääkkeellä: Viimeisestä hoitopäivästä on täytynyt kulua vähintään 3 kuukautta tai viisi puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on suurempi.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Saatavilla sairauden seurantaan hoidon jälkeen, kunnes etenevä sairaus on dokumentoitu ja siihen liittyvät haittatapahtumat häviävät < asteeseen 2 asti

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa vakava väliaikainen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuun saattamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Hallitsematon diabetes mellitus (plasman paastoglukoosi > 130 mg/dl tai 7,2 mmol/l)
  • Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaatinut säteilykeuhkotulehdus tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta
  • Aktiiviset infektiot
  • Ruoansulatuskanavan sairaus, joka rajoittaa kykyä niellä suun kautta otettavia lääkkeitä tai imeä oraalisia lääkkeitä, mukaan lukien refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, tulehduksellinen suolistosairaus; imeytymishäiriöt
  • Potilaat, joilla on enterinen stomata tai merkittävä suolen resektio
  • Aikaisempi sarveiskalvon haavauma
  • Potilaat, joilla on merkkejä vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä maksasairaudesta, mukaan lukien potilaat, joilla on tiedossa B- ja C-hepatiitti (paitsi hoidettu hepatiitti C, joka on parantunut)
  • Aktiivinen verenvuotodiateesi

• Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus, mukaan lukien:

  • Hallitsematon verenpainetauti (eli systolinen verenpaine > 180 mmHg, diastolinen verenpaine > 95 mmHg); verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallitsemiseksi ennen sykliä 1 päivää 1 on sallittua
  • Keuhkoverenpainetauti
  • Hallitsematon astma tai happi (O2) saturaatio < 90 % valtimoveren kaasuanalyysillä tai pulssioksimetrialla huoneilmasta
  • Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamalla riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä tai aiemmasta läppävaihdosta

  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepoelektrokardiogrammin (EKG) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. lääketieteellisesti merkittävä (oireinen) bradykardia, täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos ja toisen asteen sydänkatkos tai aiempi rytmihäiriö, joka vaatii implantoitavaa sydämen defibrillaattoria; tai viimeisen 6 kuukauden aikana ennen ensimmäisen lääkeannoksen antamista:

    • Inotrooppisen tuen tarve (paitsi digoksiini) tai vakava (hallitsematon) sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä, kammiovärinä tai kammiotakykardia)
    • Tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan
    • Iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien hoitoa vaativa angina pectoris ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
    • Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
    • New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
    • Oireellinen keuhkoembolia tai oireeton keuhkoembolia viimeisen 3 kuukauden aikana
  • Nopeuskorjatun QT-ajan (QTc) lähtötason pidentyminen (esim. toistuva QTcF:n osoittaminen >= 470 ms (keskiarvo), joka on saatu 3 EKG:stä käyttämällä seulontaklinikan EKG-koneella johdettua QTc-arvoa tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, tai torsades de pointes); mitkä tahansa tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa samanaikainen tunnettu lääkitys QT-ajan pidentämiseksi
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) joko moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiografialla (ECHO) pienempi kuin normaalin alaraja
• Potilaat, joilla on muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin NSCLC tai aiempaa parantavasti hoidettu pahanlaatuinen syöpä, joilla on korkea uusiutumisen riski tutkimusjakson aikana, lukuun ottamatta paikallisia okasolu- tai tyvisolusyöpää
• Samanaikainen syövän vastainen hoito
• Aiempi yliherkkyys, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MLN0128 (TAK-228) tai osimertinibi (AZD9291)
• Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät ole oikeutettuja tutkimukseen; MLN0128:n (TAK-228) ja osimertinibin (AZD9291) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta

• Naisten, jotka eivät voi tulla raskaaksi, tulee olla:

  • Yli 50-vuotiaiden naisten on oltava postmenopausaalisia vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen päättymisen jälkeen TAI
  • Alle 50-vuotiaiden naisten on oltava postmenopausaalisia vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen päättymisen jälkeen ja LH- ja FSH-tasot ovat laitoksen vaihdevuosien jälkeisellä alueella TAI
  • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidouksella

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti 7 päivän kuluessa rekisteröinnistä ja heidän on hyväksyttävä:

  • Käytä yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 120 päivään (tai pidempään paikallisen merkinnän mukaisesti [esim. United Surgical Partners International (USPI)). ), valmisteyhteenveto (SmPC) jne.;]) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, TAI
  • Suostu harjoittamaan todellista pidättymistä, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista; HUOMAA: Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät), vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä

• Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila postvasektomia), on hyväksyttävä:

  • Käytä erittäin tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
  • Harjoittele todellista pidättymistä, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista; HUOMAA: Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille), vieroitushoito, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä
  • Ei luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivän sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisesta
• Kyvyttömyys lopettaa lääkkeiden käyttöä, jotka ovat vahvoja sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) tai P450 3A5 (CYP3A5), sytokromi P450 2C19 (CYP2C19) ja sytokromi P450 2C9 (CYP 2C9) estäjiä; ja CYP 3A4/5:n tai CYP1A2:n substraatit, jotka ovat herkkiä tai joilla on kapea terapeuttinen ikkuna vähintään kolme viikkoa ennen tutkimuksen rekisteröintiä
• Potilaat, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja (joko suonensisäisesti tai suun kautta otettavia steroideja, paitsi inhalaattorit tai pieniannoksinen hormonikorvaushoito) 1 viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annosta
• Greipin tai greippimehun nauttiminen ei ole sallittua tutkimuksen aikana; potilaiden ei tule syödä greippien tai Sevillan appelsiinin hedelmiä tai mehua sisältäviä ruokia tai juomia 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja koko tutkimuksen ajan
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia MLN0128:n (TAK-228) ja osimertinibin (AZD9291) kanssa.
• Protonipumpun estäjien (PPI) samanaikainen käyttö ei ole sallittua; mikä tahansa aikaisempi PPI-hoito on lopetettava vähintään viikkoa ennen MLN0128:n (TAK-228) saamista