Test de la combinaison de MLN0128 (TAK-228) et AZD9291 dans le cancer du poumon non à petites cellules positif à mutation EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique)

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde de stade IV ou récurrent/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Le NSCLC doit héberger une mutation activatrice de l'EGFR (exon 21 L858R, suppression de l'exon 19)
• Maladie évolutive sous osimertinib (AZD9291) administré en première ligne
• Pour la partie d'extension de dose UNIQUEMENT, le patient doit : 1) avoir une progression de la maladie avec l'osimertinib de première intention administré pour une maladie avancée ou métastatique comme dernier traitement systémique précédent, 2) être naïf de traitement pour un autre EGFR-TKI de 3e génération (CO-1686) et inhibiteurs de mTOR
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension >= 10 mm (>= 1 cm) par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 28 jours précédant le début du protocole thérapeutique ; le scanner d'une tomographie par émission de positrons (TEP)/CT combinée peut être utilisé s'il est de qualité diagnostique ; les paramètres de laboratoire ne sont pas acceptables comme seule preuve de la maladie
• Pour l'extension de dose, aucun autre traitement systémique pour la maladie avancée/métastatique n'est autorisé après l'osimertinib de première ligne
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles à condition :

  • Les métastases cérébrales ont été traitées ; les patients présentant de petites métastases cérébrales pour lesquelles la radiothérapie ou la chirurgie ne sont pas indiquées, peuvent être éligibles après discussion avec le responsable de l'étude. Les métastases cérébrales qui ont été prises en charge avec l'osimertinib de première intention sont autorisées, à condition que les métastases cérébrales soient stables sur une IRM de base et pour lesquelles une radiothérapie ou une résection chirurgicale n'est pas indiquée
  • Le patient est asymptomatique à cause des métastases cérébrales
  • Les corticostéroïdes et les médicaments antiépileptiques prescrits pour la prise en charge des métastases cérébrales ont été arrêtés au moins 7 jours avant l'enregistrement
  • Les métastases cérébrales sont stables sur l'imagerie de pré-enregistrement
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 90 g/L (ou >= 9 g/dL)
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft Gault ou d'un prélèvement d'urine sur 24 heures
• Bilirubine totale =< 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate transaminase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Glycémie à jeun =< 130 mg/dL (ou 7,2 mmol/L)
• Hémoglobine glycosylée (Hb A1c) =< 7,0%
• Triglycérides à jeun =< 300 mg/dL (3,42 mmol/L)
• Cholestérol =< 300 mg/dL (7,75 mmol/L)
• Formule de correction de Fridericia (QTcF) =< 470 msec

• Les patients doivent avoir eu suffisamment de temps entre un traitement antérieur et la résolution des toxicités des traitements antérieurs avant l'enregistrement comme suit :

  • Inhibiteur antérieur de l'EGFR : un minimum de 7 jours doit s'être écoulé depuis la dernière dose de l'inhibiteur antérieur de l'EGFR et la résolution de toute toxicité liée au médicament à =< grade 1, sauf pour l'alopécie
  • Chimiothérapie : Un minimum de 21 jours doit s'être écoulé depuis la dernière dose et la résolution de la toxicité jusqu'à =< grade 1 à l'exclusion de =< grade 2 neuropathie périphérique ou alopécie
  • Chirurgie : Un minimum de 21 jours doit s'être écoulé après une chirurgie majeure et une résolution de la toxicité à < grade 1 et une cicatrisation complète de la plaie doit avoir eu lieu
  • Radiation : Un minimum de 14 jours doit s'être écoulé après la radiothérapie et la résolution de toutes les toxicités radio-induites, à l'exception de l'alopécie
  • Traitement avec un médicament expérimental : un minimum de 3 mois ou cinq demi-vies du composé, selon la plus grande des deux, doit s'être écoulé depuis la dernière date de traitement
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Disponible pour le suivi de leur maladie après le traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit documentée et la résolution des événements indésirables associés jusqu'à < grade 2

Critère d'exclusion:

• Toute maladie intercurrente ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Diabète sucré non contrôlé (glycémie à jeun > 130 mg/dL ou 7,2 mmol/L)
  • Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
  • Infections actives
  • Maladie gastro-intestinale limitant la capacité d'avaler des médicaments oraux ou d'absorber des médicaments oraux, y compris les nausées et vomissements réfractaires, les maladies gastro-intestinales chroniques, les maladies inflammatoires de l'intestin ; syndromes de malabsorption
  • Patients présentant des stomates entériques ou une résection intestinale importante
  • Antécédents d'ulcération cornéenne
  • Patients présentant des signes de maladie hépatique systémique grave ou non contrôlée, y compris ceux atteints d'hépatite B et d'hépatite C connues (à l'exclusion de l'hépatite C traitée qui a été guérie)
  • Diathèses hémorragiques actives

• Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante, y compris :

  • Hypertension non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mmHg, pression artérielle diastolique > 95 mmHg) ; l'utilisation d'agents antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension avant le cycle 1 jour 1 est autorisée
  • Hypertension pulmonaire
  • Asthme non contrôlé ou saturation en oxygène (O2) < 90 % par analyse des gaz du sang artériel ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant
  • Maladie valvulaire importante ; régurgitation sévère ou sténose par imagerie indépendante du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire

  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiogramme (ECG) au repos, par ex. bradycardie médicalement significative (symptomatique), bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré et bloc cardiaque du deuxième degré ou antécédent d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable ; ou dans les 6 derniers mois avant l'administration de la première dose de médicament :

    • Nécessité d'un soutien inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
    • Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
    • Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
    • Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire et procédures de revascularisation artérielle
    • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
    • Embolie pulmonaire symptomatique ou embolie pulmonaire asymptomatique au cours des 3 derniers mois
  • Allongement de base de l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) (par exemple, démonstration répétée de QTcF >= 470 msec (valeur moyenne) obtenue à partir de 3 ECG, en utilisant la valeur QTc dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage, ou des antécédents de syndrome du QT long congénital, ou torsades de pointes); tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par acquisition multigate (MUGA) ou échocardiographie (ECHO) inférieure à la limite inférieure de la normale
• Patients atteints de tumeurs malignes actives autres que le NSCLC ou d'une tumeur maligne traitée de manière curative antérieure à haut risque de rechute pendant la période d'étude, à l'exception des cancers cutanés épidermoïdes ou basocellulaires localisés
• Thérapie anticancéreuse concomitante
• Antécédents d'hypersensibilité attribuée à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MLN0128 (TAK-228) ou à l'osimertinib (AZD9291)
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles pour l'étude ; les effets de MLN0128 (TAK-228) et de l'osimertinib (AZD9291) sur le fœtus humain en développement sont inconnus

• Les femmes en âge de procréer doivent être :

  • Les femmes de plus de 50 ans doivent être ménopausées depuis au moins 12 mois après la fin de tous les traitements hormonaux exogènes OU
  • Les femmes de moins de 50 ans doivent être ménopausées depuis au moins 12 mois après la fin des traitements hormonaux exogènes et avoir des taux de LH et de FSH dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement OU
  • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant l'inscription et doivent accepter de :

  • Pratiquer 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode efficace supplémentaire (barrière), en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 120 jours (ou plus, comme l'exige l'étiquetage local [par exemple, United Surgical Partners International (USPI ), Résumé des caractéristiques du produit (RCP), etc. ;]) après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient ; REMARQUE : L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble

• Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire après la vasectomie), doivent accepter :

  • Pratiquer une contraception de barrière très efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Pratiquer une véritable abstinence, lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient ; REMARQUE : L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine), le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble
  • Ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 120 jours suivant la réception de la dernière dose du médicament à l'étude
• Incapacité d'arrêter les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou P450 3A5 (CYP3A5), du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) et du cytochrome P450 2C9 (CYP 2C9); et substrats du CYP 3A4/5 ou du CYP1A2 qui sont sensibles ou ont une fenêtre thérapeutique étroite au moins trois semaines avant l'inscription à l'étude
• Patients recevant des corticostéroïdes systémiques (soit des stéroïdes IV ou oraux, à l'exclusion des inhalateurs ou de l'hormonothérapie substitutive à faible dose) dans la semaine précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude
• La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est pas autorisée pendant l'étude ; les patients ne doivent pas consommer d'aliments ou de boissons contenant du fruit ou du jus de pamplemousse ou d'oranges de Séville dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et tout au long de l'étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec MLN0128 (TAK-228) et l'osimertinib (AZD9291)
• Aucune utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) n'est autorisée ; tout IPP antérieur doit être interrompu au moins une semaine avant de recevoir MLN0128 (TAK-228)