Test af kombinationen af ​​MLN0128 (TAK-228) og AZD9291 i avanceret EGFR (epidermal vækstfaktor receptor) mutationspositiv ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med stadium IV eller tilbagevendende/metastaserende histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-pladeeplade NSCLC
• NSCLC skal rumme en EGFR-aktiverende mutation (Exon 21 L858R, Exon 19 deletion)
• Progressiv sygdom på osmertinib (AZD9291) givet første linje
• KUN til dosisudvidelsesdelen skal patienten: 1) have progression af sygdom med førstelinje osimertinib administreret til fremskreden eller metastatisk sygdom som den sidste tidligere systemiske behandling, 2) være behandlingsnaiv for andre 3. generations EGFR-TKI (CO-1686) og mTOR-hæmmere
• Patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1, defineret som mindst én læsion, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension >= 10 mm (>= 1 cm) ved computertomografi (CT) billeddannelse eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 28 dage før start af protokolbehandling; CT'en fra en kombineret positronemissionstomografi (PET)/CT kan anvendes, hvis den er af diagnostisk kvalitet; laboratorieparametre er ikke acceptable som eneste tegn på sygdom
• Til dosisudvidelsen er ingen anden systemisk behandling for avanceret/metastatisk sygdom tilladt efter første linie osimertinib
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Patienter med en tidligere historie med hjernemetastaser er kvalificerede forudsat:

  • Hjernemetastaserne er blevet behandlet; patienter med små hjernemetastaser, for hvilke stråling eller operation ikke er indiceret, kan være berettigede efter drøftelse med studielederen. Hjernemetastaser, der blev behandlet med første linje osimertinib er tilladt, forudsat at hjernemetastaserne er stabile på en baseline MR, og for hvem stråling eller kirurgisk resektion ikke er indiceret
  • Patienten er asymptomatisk fra hjernemetastaserne
  • Kortikosteroider og antiepileptiske lægemidler ordineret til behandling af hjernemetastaser er blevet seponeret mindst 7 dage før registrering
  • Hjernemetastaserne er stabile på præregistreringsbilleddannelse
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 90 g/l (eller >= 9 g/dL)
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Beregnet kreatininclearance på > 50 ml/min ved hjælp af Cockcroft Gault-ligning eller 24-timers urinprøvetagning
• Total bilirubin =< 1,5 institutionel øvre normalgrænse
• Aspartat transaminase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Fastende plasmaglukose =< 130 mg/dL (eller 7,2 mmol/L)
• Glykosyleret hæmoglobin (Hb A1c) =< 7,0 %
• Fastende triglycerider =< 300 mg/dL (3,42 mmol/L)
• Kolesterol =< 300 mg/dL (7,75 mmol/L)
• Fridericias korrektionsformel (QTcF) =< 470 msek

• Patienter skal have haft tilstrækkelig tid mellem en tidligere behandling og opløsning af toksicitet fra de tidligere behandlinger før registrering som følger:

  • Tidligere EGFR-hæmmer: Der skal være gået mindst 7 dage fra den sidste dosis af den tidligere EGFR-hæmmer og opløsning af enhver lægemiddelrelateret toksicitet til =< grad 1 undtagen alopeci
  • Kemoterapi: Der skal være gået mindst 21 dage fra sidste dosis og opløsning af toksicitet til =< grad 1 ekskl. =< grad 2 perifer neuropati eller alopeci
  • Kirurgi: Der skal være gået mindst 21 dage efter større operation og opløsning af toksicitet til < grad 1, og fuldstændig sårheling skal have fundet sted
  • Stråling: Der skal være gået mindst 14 dage efter strålebehandling og opløsning af al strålingsinduceret toksicitet ekskl. alopeci
  • Behandling med et forsøgslægemiddel: Der skal være gået mindst 3 måneder eller fem halveringstider af stoffet, alt efter hvad der er størst, fra sidste behandlingsdato
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Tilgængelig for opfølgning af deres sygdom efter behandling, indtil progressiv sygdom er dokumenteret, og opløsning af relaterede bivirkninger indtil < grad 2

Ekskluderingskriterier:

• Enhver alvorlig interkurrent eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol, herunder men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret diabetes mellitus (fastende plasmaglukose > 130 mg/dL eller 7,2 mmol/L)
  • Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
  • Aktive infektioner
  • Gastrointestinal sygdom, der begrænser evnen til at sluge oral medicin eller absorbere oral medicin, herunder refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, inflammatorisk tarmsygdom; malabsorptionssyndromer
  • Patienter med enterisk stomata eller betydelig tarmresektion
  • Tidligere historie med hornhindeulceration
  • Patienter med tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk leversygdom, inklusive dem med kendt hepatitis B og hepatitis C (undtagen behandlet hepatitis C, der er blevet helbredt)
  • Aktive blødende diateser

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom, herunder:

  • Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk > 180 mmHg, diastolisk blodtryk > 95 mmHg); brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før cyklus 1 dag 1 er tilladt
  • Pulmonal hypertension
  • Ukontrolleret astma eller iltmætning (O2) < 90 % ved arteriel blodgasanalyse eller pulsoximetri på rumluft
  • Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning

  • Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogram (EKG), f.eks. medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi, komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok og andengrads hjerteblok eller arytmi i anamnese, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator; eller inden for de sidste 6 måneder før administration af den første dosis lægemiddel:

    • Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimmer/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
    • Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
    • Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
    • Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald og arterierevaskulariseringsprocedurer
    • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
    • Symptomatisk lungeemboli eller asymptomatisk lungeemboli inden for de sidste 3 måneder
  • Baseline-forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen påvisning af QTcF >= 470 msek (middelværdi) opnået fra 3 EKG'er ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine afledt QTc-værdi eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsades de pointes); alle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin for at forlænge QT-intervallet
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved enten multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO) mindre end den nedre normalgrænse
• Patienter med andre aktive maligniteter end NSCLC eller tidligere kurativt behandlet malignitet med høj risiko for tilbagefald i undersøgelsesperioden med undtagelse af lokaliseret pladecelle- eller basalcellehudkræft
• Samtidig kræftbehandling
• Anamnese med overfølsomhed tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MLN0128 (TAK-228) eller osimertinib (AZD9291)
• Gravide kvinder eller kvinder, der ammer, er ikke kvalificerede til undersøgelsen; virkningerne af MLN0128 (TAK-228) og osimertinib (AZD9291) på det udviklende menneskelige foster er ukendt

• Kvinder i ikke-fertil alder skal være:

  • Kvinder over 50 år skal være postmenopausale i mindst 12 måneder efter afslutningen af ​​alle eksogene hormonbehandlinger ELLER
  • Kvinder under 50 år skal være postmenopausale i mindst 12 måneder efter afslutningen af ​​eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for institutionen ELLER
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage efter registreringen og skal acceptere:

  • Praktiser 1 yderst effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere) metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 120 dage (eller længere, som påbudt af lokal mærkning [f.eks. United Surgical Partners International (USPI) ), Produktresumé (SmPC) osv.;]) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; BEMÆRK: Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder; kvindelige og mandlige kondomer bør ikke bruges sammen

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), skal acceptere at:

  • Udfør højeffektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Øv ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; BEMÆRK: Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder; kvindelige og mandlige kondomer bør ikke bruges sammen
  • Ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Manglende evne til at seponere lægemidler, der er stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller P450 3A5 (CYP3A5), cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) og cytokrom P450 2C9 (CYP 2C9) hæmmere og/eller induktorer; og substrater af CYP 3A4/5 eller CYP1A2, der er følsomme eller har et snævert terapeutisk vindue mindst tre uger før undersøgelsesregistrering
• Patienter, der får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, undtagen inhalatorer eller lavdosis hormonsubstitutionsterapi) inden for 1 uge før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice er ikke tilladt under undersøgelsen; patienter bør ikke indtage mad eller drikkevarer, der indeholder frugt eller juice af grapefrugter eller Sevilla-appelsiner inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under hele undersøgelsen
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med MLN0128 (TAK-228) og osimertinib (AZD9291)
• Ingen samtidig brug af protonpumpehæmmere (PPI) er tilladt; enhver tidligere PPI skal seponeres mindst en uge før modtagelse af MLN0128 (TAK-228)