Tester kombinasjonen av MLN0128 (TAK-228) og AZD9291 i avansert EGFR (epidermal vekstfaktorreseptor) mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med stadium IV eller tilbakevendende/metastatisk histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-plateepitel NSCLC
• NSCLC må inneholde en EGFR-aktiverende mutasjon (Exon 21 L858R, Exon 19 deletion)
• Progressiv sykdom på osmertinib (AZD9291) gitt førstelinje
• KUN for doseutvidelsesdelen må pasienten: 1) ha sykdomsprogresjon med førstelinje osimertinib administrert for avansert eller metastatisk sykdom som siste tidligere systemiske behandling, 2) være behandlingsnaiv for annen 3. generasjons EGFR-TKI (CO-1686) og mTOR-hemmere
• Pasienter må ha målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon >= 10 mm (>= 1 cm) ved computertomografi (CT) bildebehandling eller magnetisk resonanstomografi (MRI) innen 28 dager før oppstart av protokollbehandling; CT fra en kombinert positronemisjonstomografi (PET)/CT kan brukes hvis den er av diagnostisk kvalitet; laboratorieparametre er ikke akseptable som eneste bevis på sykdom
• For doseutvidelsen er ingen andre systemiske terapier for avansert/metastatisk sykdom tillatt etter førstelinje osimertinib
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Pasienter med en tidligere historie med hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt:

  • Hjernemetastasene er behandlet; Pasienter med små hjernemetastaser som stråling eller kirurgi ikke er indisert for, kan være aktuelle etter samtale med studieleder. Hjernemetastaser som ble behandlet med førstelinje osimertinib er tillatt, forutsatt at hjernemetastasene er stabile på en baseline MR og for hvem stråling eller kirurgisk reseksjon ikke er indisert
  • Pasienten er asymptomatisk fra hjernemetastaser
  • Kortikosteroider og antiepileptika foreskrevet for behandling av hjernemetastaser har blitt seponert minst 7 dager før registrering
  • Hjernemetastasene er stabile ved forhåndsregistrering
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 90 g/l (eller >= 9 g/dL)
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Beregnet kreatininclearance på > 50 ml/min ved bruk av Cockcroft Gault-ligningen eller 24-timers urinprøvetaking
• Total bilirubin =< 1,5 institusjonell øvre normalgrense
• Aspartattransaminase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Fastende plasmaglukose =< 130 mg/dL (eller 7,2 mmol/L)
• Glykosylert hemoglobin (Hb A1c) =< 7,0 %
• Fastende triglyserider =< 300 mg/dL (3,42 mmol/L)
• Kolesterol =< 300 mg/dL (7,75 mmol/L)
• Fridericias korreksjonsformel (QTcF) =< 470 msek

• Pasienter må ha hatt tilstrekkelig tid mellom en tidligere behandling og oppløsning av toksisiteter fra de tidligere behandlingene før registrering som følger:

  • Tidligere EGFR-hemmer: Minst 7 dager må ha gått fra siste dose av den tidligere EGFR-hemmeren og opphør av eventuell legemiddelrelatert toksisitet til =< grad 1 bortsett fra alopecia
  • Kjemoterapi: Minst 21 dager må ha gått fra siste dose og oppløsning av toksisitet til =< grad 1 ekskludert =< grad 2 perifer nevropati eller alopecia
  • Kirurgi: Minst 21 dager må ha gått etter større kirurgi og oppløsning av toksisitet til < grad 1 og fullstendig sårheling må ha funnet sted
  • Stråling: Minst 14 dager må ha gått etter strålebehandling og oppløsning av all strålingsindusert toksisitet unntatt alopecia
  • Behandling med et undersøkelsesmiddel: Minst 3 måneder eller fem halveringstider av forbindelsen, avhengig av hva som er størst, må ha gått fra siste behandlingsdato
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Tilgjengelig for oppfølging av sykdommen deres etter behandling til progredierende sykdom er dokumentert og oppløsning av relaterte bivirkninger til < grad 2

Ekskluderingskriterier:

• Enhver alvorlig sammenfallende eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen, inkludert men ikke begrenset til:

  • Ukontrollert diabetes mellitus (fastende plasmaglukose > 130 mg/dL eller 7,2 mmol/L)
  • Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom
  • Aktive infeksjoner
  • Gastrointestinal sykdom som begrenser evnen til å svelge orale medisiner eller absorbere orale medisiner inkludert refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, inflammatorisk tarmsykdom; malabsorpsjonssyndromer
  • Pasienter med enterisk stomata eller betydelig tarmreseksjon
  • Tidligere historie med hornhinnesår
  • Pasienter med tegn på alvorlig eller ukontrollert systemisk leversykdom, inkludert de med kjent hepatitt B og hepatitt C (unntatt behandlet hepatitt C som er kurert)
  • Aktive blødningsdiateser

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom, inkludert:

  • Ukontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mmHg, diastolisk blodtrykk > 95 mmHg); bruk av antihypertensiva for å kontrollere hypertensjon før syklus 1 dag 1 er tillatt
  • Pulmonal hypertensjon
  • Ukontrollert astma eller oksygenmetning (O2) < 90 % ved arteriell blodgassanalyse eller pulsoksymetri på romluft
  • Betydelig klaffesykdom; alvorlig oppstøt eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning

  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvilende elektrokardiogram (EKG), f.eks. medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi, komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk og andregrads hjerteblokk eller historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator; eller innen de siste 6 månedene før administrering av den første dosen med legemiddel:

    • Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
    • Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
    • Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
    • Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep og arterierevaskulariseringsprosedyrer
    • New York Heart Association (NYHA) hjertesvikt klasse III eller IV
    • Symptomatisk lungeemboli eller asymptomatiske lungeemboli i løpet av de siste 3 månedene
  • Grunnlinjeforlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTcF >= 470 msek (gjennomsnittsverdi) oppnådd fra 3 EKG, ved bruk av EKG-avledet QTc-verdi fra screeningklinikken, eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsades de pointes); noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller annen kjent samtidig medisinering for å forlenge QT-intervallet
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved enten multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO) mindre enn nedre normalgrense
• Pasienter med andre aktive maligniteter enn NSCLC eller tidligere kurativt behandlet malignitet med høy risiko for tilbakefall i studieperioden med unntak av lokalisert plateepitel- eller basalcellehudkreft
• Samtidig anti-kreftbehandling
• Anamnese med overfølsomhet tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MLN0128 (TAK-228) eller osimertinib (AZD9291)
• Gravide kvinner eller kvinner som ammer er ikke kvalifisert for studien; effekten av MLN0128 (TAK-228) og osimertinib (AZD9291) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent

• Kvinner i ikke-fertil alder må være:

  • Kvinner over 50 år må være postmenopausale i minst 12 måneder etter slutten av alle eksogene hormonbehandlinger ELLER
  • Kvinner under 50 år må være postmenopausale i minst 12 måneder etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for institusjonen ELLER
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager etter registrering og må godta:

  • Praktiser 1 svært effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke gjennom 120 dager (eller lenger, som pålagt av lokal merking [f.eks. United Surgical Partners International (USPI) ), Sammendrag av produktegenskaper (SmPC), etc.;]) etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
  • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; MERK: Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder), abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder; kvinnelige og mannlige kondomer bør ikke brukes sammen

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), må godta:

  • Bruk svært effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
  • Øv ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; MERK: Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren), abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder; kvinnelige og mannlige kondomer bør ikke brukes sammen
  • Ikke å donere sæd i løpet av denne studien eller innen 120 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin
• Manglende evne til å seponere legemidler som er sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller P450 3A5 (CYP3A5), cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) og cytokrom P450 2C9 (CYP 2C9) hemmere og/eller induktorer; og substrater av CYP 3A4/5 eller CYP1A2 som er sensitive eller har et smalt terapeutisk vindu minst tre uker før studieregistrering
• Pasienter som får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, unntatt inhalatorer eller lavdosehormonerstatningsterapi) innen 1 uke før administrering av den første dosen av studiemedikamentet
• Inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice er ikke tillatt under studiet; Pasienter bør ikke innta mat eller drikke som inneholder frukt eller juice av grapefrukt eller Sevilla-appelsiner innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet og gjennom hele studien
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med MLN0128 (TAK-228) og osimertinib (AZD9291)
• Ingen samtidig bruk av protonpumpehemmere (PPI) er tillatt; eventuelle tidligere PPI må seponeres minst én uke før mottak av MLN0128 (TAK-228)