Testowanie kombinacji MLN0128 (TAK-228) i AZD9291 w zaawansowanej mutacji EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu) z dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuc

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z IV stadium lub nawracającym/przerzutowym NSCLC potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie
• NSCLC musi zawierać mutację aktywującą EGFR (exon 21 L858R, ekson 19 delecja)
• Postępująca choroba po ozymertynibie (AZD9291) podanym w pierwszej linii
• TYLKO w przypadku części dotyczącej zwiększania dawki pacjent musi: 1) mieć progresję choroby po podaniu ozymertynibu pierwszego rzutu w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami jako ostatniego wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego, 2) nie być wcześniej leczonym innymi EGFR-TKI trzeciej generacji (CO-1686) i inhibitory mTOR
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą obrazowania tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem protokołu terapii; można zastosować tomografię komputerową z połączonej pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT, jeśli ma jakość diagnostyczną; parametry laboratoryjne są niedopuszczalne jako jedyny dowód choroby
• W celu zwiększenia dawki żadne inne terapie ogólnoustrojowe w chorobie zaawansowanej/z przerzutami nie są dozwolone po leczeniu pierwszego rzutu ozymertynibem
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że:

  • Przerzuty do mózgu zostały wyleczone; pacjenci z małymi przerzutami do mózgu, u których nie jest wskazana radioterapia lub operacja, mogą zostać zakwalifikowani po omówieniu z kierownikiem badania. Dopuszczalne są przerzuty do mózgu leczone ozymertynibem pierwszego rzutu, pod warunkiem, że przerzuty do mózgu są stabilne w wyjściowym badaniu MRI i u których nie jest wskazane napromieniowanie lub resekcja chirurgiczna
  • Pacjent jest bezobjawowy z powodu przerzutów do mózgu
  • Kortykosteroidy i leki przeciwpadaczkowe przepisywane w leczeniu przerzutów do mózgu zostały odstawione co najmniej 7 dni przed rejestracją
  • Przerzuty do mózgu są stabilne w obrazowaniu przedrejestracyjnym
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 90 g/l (lub >= 9 g/dl)
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnej próbki moczu
• Bilirubina całkowita =< 1,5 ustalonej w placówce górnej granicy normy
• Transaminaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo =< 130 mg/dl (lub 7,2 mmol/l)
• Hemoglobina glikozylowana (Hb A1c) =< 7,0%
• Trójglicerydy na czczo =< 300 mg/dl (3,42 mmol/l)
• Cholesterol =< 300 mg/dL (7,75 mmol/L)
• Wzór na poprawkę Fridericii (QTcF) =< 470 ms

• Pacjenci muszą mieć wystarczająco dużo czasu między wcześniejszą terapią a ustąpieniem toksyczności z poprzednich terapii przed rejestracją w następujący sposób:

  • Wcześniejszy inhibitor EGFR: Musi upłynąć co najmniej 7 dni od ostatniej dawki wcześniejszego inhibitora EGFR i ustąpienie jakiejkolwiek toksyczności związanej z lekiem do =< stopnia 1, z wyjątkiem łysienia
  • Chemioterapia: Musi upłynąć co najmniej 21 dni od ostatniej dawki i ustąpienia toksyczności do =< stopnia 1 z wyłączeniem =< stopnia 2 neuropatii obwodowej lub łysienia
  • Operacja: Musi upłynąć co najmniej 21 dni od poważnej operacji, ustąpienie toksyczności do stopnia <1 i całkowite wygojenie rany
  • Promieniowanie: Musi upłynąć co najmniej 14 dni po radioterapii i ustąpieniu wszystkich toksyczności wywołanych promieniowaniem, z wyłączeniem łysienia
  • Leczenie badanym lekiem: Od daty ostatniego leczenia musi upłynąć co najmniej 3 miesiące lub pięć okresów półtrwania związku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Dostępne do obserwacji choroby po zakończeniu leczenia do czasu udokumentowania progresji choroby i ustąpienia powiązanych zdarzeń niepożądanych do stopnia < 2

Kryteria wyłączenia:

• Każda poważna współistniejąca choroba lub choroba psychiczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem, w tym między innymi:

  • Niekontrolowana cukrzyca (stężenie glukozy w osoczu na czczo > 130 mg/dl lub 7,2 mmol/l)
  • Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
  • Aktywne infekcje
  • Choroby żołądkowo-jelitowe ograniczające zdolność połykania leków doustnych lub wchłaniania leków doustnych, w tym nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, choroby zapalne jelit; zespoły złego wchłaniania
  • Pacjenci z szparkami jelitowymi lub znaczną resekcją jelita
  • Wcześniejsza historia owrzodzenia rogówki
  • Pacjenci z jakimikolwiek objawami ciężkiej lub niekontrolowanej ogólnoustrojowej choroby wątroby, w tym z rozpoznanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wirusowym zapaleniem wątroby typu C (z wyłączeniem leczonego wirusowego zapalenia wątroby typu C, które zostało wyleczone)
  • Czynne skazy krwotoczne

• Znacząca czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym:

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mmHg); stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia tętniczego przed 1. dniem cyklu jest dozwolone
  • Nadciśnienie płucne
  • Niekontrolowana astma lub wysycenie tlenem (O2) < 90% na podstawie gazometrii krwi tętniczej lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
  • Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie

  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG), np. medycznie istotna (objawowa) bradykardia, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia i blok serca drugiego stopnia lub arytmia wymagająca wszczepienia defibrylatora serca w wywiadzie; lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku:

    • Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
    • Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
    • Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
    • Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnicy
    • Niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association (NYHA).
    • Objawowa zatorowość płucna lub bezobjawowa zatorowość płucna w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • Wydłużenie wyjściowego odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTcF >= 470 ms (wartość średnia) uzyskanego z 3 EKG, z użyciem wartości QTc uzyskanej z maszyny w klinice przesiewowej EKG lub wrodzony zespół długiego odstępu QT w wywiadzie, lub torsades de pointes); wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. w celu wydłużenia odstępu QT
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mierzona metodą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiografii (ECHO) poniżej dolnej granicy normy
• Pacjenci z czynnymi nowotworami złośliwymi innymi niż NDRP lub nowotworem złośliwym leczonym wcześniej leczonym z dużym ryzykiem nawrotu w okresie badania, z wyjątkiem zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry
• Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa
• Historia nadwrażliwości przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN0128 (TAK-228) lub ozymertynibu (AZD9291)
• Do badania nie kwalifikują się kobiety w ciąży lub karmiące piersią; wpływ MLN0128 (TAK-228) i ozymertynibu (AZD9291) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany

• Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być:

  • Kobiety w wieku powyżej 50 lat muszą być po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych LUB
  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat muszą być po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu egzogennej terapii hormonalnej oraz mieć poziomy LH i FSH w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji LUB
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni od rejestracji i muszą wyrazić zgodę na:

  • Praktykuj 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i 1 dodatkową skuteczną metodę (barierową) w tym samym czasie od momentu podpisania świadomej zgody przez 120 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami [np. United Surgical Partners International (USPI) ), Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) itp.;]) po ostatniej dawce badanego leku, LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta; UWAGA: Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji; prezerwatywy dla kobiet i mężczyzn nie powinny być używane razem

• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na:

  • stosować wysoce skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
  • Praktykować prawdziwą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta; UWAGA: Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji; prezerwatywy dla kobiet i mężczyzn nie powinny być używane razem
  • Nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani w ciągu 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
• Niemożność odstawienia leków, które są silnymi inhibitorami i (lub) induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub P450 3A5 (CYP3A5), cytochromu P450 2C19 (CYP2C19) i cytochromu P450 2C9 (CYP 2C9); oraz substraty CYP 3A4/5 lub CYP1A2, które są wrażliwe lub mają wąskie okno terapeutyczne co najmniej trzy tygodnie przed rejestracją badania
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (dożylnie lub doustnie, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej w małych dawkach) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Podczas badania zabronione jest spożywanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego; pacjenci nie powinni spożywać pokarmów ani napojów zawierających owoce lub sok z grejpfrutów lub pomarańczy sewilskich w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały czas trwania badania
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z MLN0128 (TAK-228) i ozymertynibem (AZD9291)
• Niedozwolone jest jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI); wszelkie wcześniejsze PPI należy odstawić co najmniej tydzień przed otrzymaniem MLN0128 (TAK-228)