在晚期 EGFR（表皮生长因子受体）突变阳性非小细胞肺癌中检测 MLN0128 (TAK-228) 和 AZD9291 的组合

纳入标准：

• IV 期或经组织学或细胞学证实的复发/转移性非鳞状 NSCLC 患者
• NSCLC 必须携带 EGFR 激活突变（外显子 21 L858R，外显子 19 缺失）
• 一线治疗使用奥希替尼 (AZD9291) 后疾病进展
• 仅对于剂量扩展部分，患者必须：1) 使用一线奥希替尼作为晚期或转移性疾病的疾病进展作为先前的最后一次全身治疗，2) 未接受其他第 3 代 EGFR-TKI (CO-1686) 治疗和 mTOR 抑制剂
• 患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以通过计算机断层扫描 (CT) 成像在至少一个维度上准确测量 >= 10 毫米（>= 1 厘米）或在方案治疗开始前 28 天内进行磁共振成像 (MRI)；如果具有诊断质量，则可以使用来自联合正电子发射断层扫描 (PET)/CT 的 CT；实验室参数不能作为疾病的唯一证据
• 对于剂量扩展，在一线奥希替尼之后不允许对晚期/转移性疾病进行其他全身治疗
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• 有脑转移病史的患者符合条件，前提是：

  • 脑转移已经治疗；没有放射或手术指征的小脑转移患者可能有资格与研究主席讨论。 允许使用一线奥希替尼治疗的脑转移瘤，前提是脑转移瘤在基线 MRI 上是稳定的，并且不需要放疗或手术切除
  • 患者无脑转移症状
  • 用于治疗脑转移的皮质类固醇和抗癫痫药物在注册前至少 7 天已停用
  • 脑转移在预注册成像上是稳定的
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 90 g/L（或 >= 9 g/dL）
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 使用 Cockcroft Gault 方程或 24 小时尿液采样计算的肌酐清除率 > 50 mL/min
• 总胆红素 =< 1.5 机构正常上限
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限
• 空腹血糖 =< 130 mg/dL（或 7.2 mmol/L）
• 糖化血红蛋白 (Hb A1c) =< 7.0%
• 空腹甘油三酯 =< 300 mg/dL (3.42 mmol/L)
• 胆固醇 =< 300 毫克/分升（7.75 毫摩尔/升）
• Fridericia 的校正公式 (QTcF) =< 470 毫秒

• 患者在注册之前必须有足够的时间在先前的治疗和先前治疗的毒性消退之间，如下所示：

  • 先前的 EGFR 抑制剂：从先前的 EGFR 抑制剂的最后一次剂量和任何药物相关毒性的消退到 =< 1 级（脱发除外）必须至少过去 7 天
  • 化疗：从最后一次给药和毒性消退到 =< 1 级，不包括 =< 2 级周围神经病变或脱发，必须至少经过 21 天
  • 手术：大手术后必须经过至少 21 天，并且毒性消退至 < 1 级且伤口必须完全愈合
  • 放疗：放疗后必须至少经过 14 天，并且除脱发外的所有放疗引起的毒性都得到解决
  • 用研究药物治疗：从上次治疗日期起，必须至少经过 3 个月或化合物的五个半衰期，以较长者为准
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 可在治疗后对其疾病进行随访，直到记录到进展性疾病，相关不良事件得到解决，直至 < 2 级

排除标准：

• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重并发或精神疾病，包括但不限于：

  • 不受控制的糖尿病（空腹血糖 > 130 mg/dL 或 7.2 mmol/L）
  • 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据
  • 活动性感染
  • 限制吞咽口服药物或吸收口服药物能力的胃肠道疾病，包括顽固性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、炎症性肠病；吸收不良综合征
  • 有肠气孔或明显肠切除的患者
  • 角膜溃疡病史
  • 有任何严重或不受控制的全身性肝病证据的患者，包括已知患有乙型肝炎和丙型肝炎的患者（不包括已治愈的已治疗丙型肝炎）
  • 活动性出血体质

• 严重的活动性心血管或肺部疾病，包括：

  • 未控制的高血压（即收缩压 > 180 mmHg，舒张压 > 95 mmHg）；允许在第 1 周期第 1 天之前使用抗高血压药物控制高血压
  • 肺动脉高压
  • 不受控制的哮喘或氧 (O2) 饱和度 < 90%，通过动脉血气分析或室内空气脉搏血氧饱和度测定
  • 严重的瓣膜病；独立于通过医疗干预控制症状或瓣膜置换史的影像学严重反流或狭窄

  • 静息心电图 (ECG) 节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如 医学上显着（有症状）的心动过缓、完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞和二度心脏传导阻滞或需要植入式心脏除颤器的心律失常病史；或在第一次给药前的最后 6 个月内：

    • 需要正性肌力支持（不包括地高辛）或严重（不受控制的）心律失常（包括心房扑动/颤动、心室颤动或室性心动过速）
    • 放置起搏器以控制节律
    • 缺血性心肌事件，包括需要治疗的心绞痛和动脉血运重建手术
    • 缺血性脑血管事件，包括短暂性脑缺血发作和动脉血运重建手术
    • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭
    • 最近 3 个月内有症状的肺栓塞或无症状的肺栓塞
  • 率校正 QT 间期 (QTc) 的基线延长（例如，从 3 次心电图中重复证明 QTcF >= 470 毫秒（平均值），使用筛选诊所心电图机器得出的 QTc 值，或先天性长 QT 综合征的病史，或尖端扭转型室速）；任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何已知的伴随药物延长 QT 间期
  • 通过多门采集 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 检测的左心室射血分数 (LVEF) 低于正常下限
• 除局部鳞状或基底细胞皮肤癌外，患有非小细胞肺癌以外的活动性恶性肿瘤患者或在研究期间复发风险高的既往治愈性恶性肿瘤患者
• 同步抗癌治疗
• 由与 MLN0128 (TAK-228) 或奥希替尼 (AZD9291) 具有相似化学或生物成分的化合物引起的超敏反应史
• 孕妇或哺乳期妇女不符合研究条件； MLN0128 (TAK-228) 和 osimertinib (AZD9291) 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚

• 没有生育潜力的女性必须是：

  • 超过 50 岁的女性必须在所有外源性激素治疗结束后绝经至少 12 个月，或者
  • 50 岁以下的女性必须在外源性激素治疗结束后绝经至少 12 个月，并且 LH 和 FSH 水平在该机构的绝经后范围内或
  • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件

• 有生育潜力的女性必须在注册后 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性，并且必须同意：

  • 从签署知情同意书到 120 天（或更长时间，根据当地标签规定 [例如，United Surgical Partners International (USPI) )、产品特性总结 (SmPC) 等；]) 最后一次研究药物给药后，或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合患者喜欢的和通常的生活方式；注意：定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法）、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法；女用和男用避孕套不应一起使用

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态）也必须同意：

  • 在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后 120 天内采取高效屏障避孕，或
  • 当这符合患者喜欢的和通常的生活方式时，实行真正的禁欲；注意：定期禁欲（例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法）、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法；女用和男用避孕套不应一起使用
  • 在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 120 天内不要捐献精子
• 无法停用强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 或 P450 3A5 (CYP3A5)、细胞色素 P450 2C19 (CYP2C19) 和细胞色素 P450 2C9 (CYP 2C9) 抑制剂和/或诱导剂的药物；和 CYP 3A4/5 或 CYP1A2 的底物，这些底物在研究注册前至少三周敏感或具有狭窄的治疗窗口
• 在研究药物首次给药前 1 周内接受全身性皮质类固醇（静脉或口服类固醇，不包括吸入器或低剂量激素替代疗法）的患者
• 研究期间不允许食用葡萄柚或葡萄柚汁；在研究药物首次给药前 7 天内和整个研究期间，患者不应食用含有葡萄柚或塞维利亚橙子的水果或果汁的食物或饮料
• 由于与 MLN0128 (TAK-228) 和奥希替尼 (AZD9291) 的药代动力学相互作用的可能性，接受抗逆转录病毒联合治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合条件
• 不允许同时使用质子泵抑制剂 (PPI)；任何先前的 PPI 必须在收到 MLN0128 (TAK-228) 前至少一周停止