Prueba de la combinación de MLN0128 (TAK-228) y AZD9291 en cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación positiva avanzada de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico)

Criterios de inclusión:

• Pacientes con NSCLC no escamoso en estadio IV o recurrente/metastásico confirmado histológica o citológicamente
• El NSCLC debe albergar una mutación activadora de EGFR (exón 21 L858R, eliminación del exón 19)
• Enfermedad progresiva con osimertinib (AZD9291) en primera línea
• Para la porción de expansión de dosis ÚNICAMENTE, el paciente debe: 1) tener una progresión de la enfermedad con osimertinib de primera línea administrado para enfermedad avanzada o metastásica como último tratamiento sistémico previo, 2) no haber recibido tratamiento previo para otros EGFR-TKI de 3ra generación (CO-1686) e inhibidores de mTOR
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión >= 10 mm (>= 1 cm) mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo; se puede utilizar la TC de una tomografía por emisión de positrones (PET)/TC combinada si es de calidad diagnóstica; los parámetros de laboratorio no son aceptables como la única evidencia de enfermedad
• Para la expansión de la dosis, no se permiten otras terapias sistémicas para la enfermedad avanzada/metastásica después de la primera línea de osimertinib.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales son elegibles siempre que:

  • Las metástasis cerebrales han sido tratadas; los pacientes con metástasis cerebrales pequeñas para las que no está indicada la radiación o la cirugía, pueden ser elegibles previa consulta con el presidente del estudio. Las metástasis cerebrales que se manejaron con osimertinib de primera línea están permitidas, siempre que las metástasis cerebrales estén estables en una resonancia magnética inicial y para quienes no esté indicada la radiación o la resección quirúrgica.
  • El paciente se encuentra asintomático por las metástasis cerebrales.
  • Los corticosteroides y los medicamentos antiepilépticos prescritos para el tratamiento de las metástasis cerebrales se han interrumpido al menos 7 días antes del registro.
  • Las metástasis cerebrales son estables en las imágenes previas al registro
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 90 g/L (o >= 9 g/dL)
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Depuración de creatinina calculada > 50 ml/min usando la ecuación de Cockcroft Gault o muestreo de orina de 24 horas
• Bilirrubina total =< 1,5 límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato transaminasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Glucosa plasmática en ayunas =< 130 mg/dL (o 7,2 mmol/L)
• Hemoglobina glicosilada (Hb A1c) =< 7,0%
• Triglicéridos en ayunas =< 300 mg/dL (3,42 mmol/L)
• Colesterol =< 300 mg/dL (7,75 mmol/L)
• Fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) =< 470 ms

• Los pacientes deben haber tenido tiempo suficiente entre una terapia anterior y la resolución de las toxicidades de las terapias anteriores antes del registro de la siguiente manera:

  • Inhibidor de EGFR previo: debe haber transcurrido un mínimo de 7 días desde la última dosis del inhibidor de EGFR anterior y la resolución de cualquier toxicidad relacionada con el fármaco a =< grado 1, excepto la alopecia
  • Quimioterapia: debe haber transcurrido un mínimo de 21 días desde la última dosis y la resolución de la toxicidad a =< grado 1 excluyendo =< grado 2 neuropatía periférica o alopecia
  • Cirugía: debe haber transcurrido un mínimo de 21 días después de la cirugía mayor y la resolución de la toxicidad a < grado 1 y la cicatrización completa de la herida debe haber ocurrido
  • Radiación: debe haber transcurrido un mínimo de 14 días después de la radioterapia y la resolución de toda la toxicidad inducida por la radiación, excepto la alopecia.
  • Tratamiento con un fármaco en investigación: debe haber transcurrido un mínimo de 3 meses o cinco vidas medias del compuesto, lo que sea mayor, desde la última fecha de tratamiento
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Disponible para el seguimiento de su enfermedad después del tratamiento hasta que se documente la progresión de la enfermedad y la resolución de los eventos adversos relacionados hasta < grado 2

Criterio de exclusión:

• Cualquier enfermedad grave intercurrente o psiquiátrica que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Diabetes mellitus no controlada (glucosa plasmática en ayunas > 130 mg/dl o 7,2 mmol/l)
  • Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
  • Infecciones activas
  • Enfermedad gastrointestinal que limita la capacidad de tragar medicamentos orales o absorber medicamentos orales, incluidas náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, enfermedad inflamatoria intestinal; síndromes de malabsorción
  • Pacientes con estomas entéricos o resección intestinal significativa
  • Historia previa de ulceración corneal.
  • Pacientes con cualquier evidencia de enfermedad hepática sistémica grave o no controlada, incluidos aquellos con hepatitis B y hepatitis C conocidas (excluyendo la hepatitis C tratada que se ha curado)
  • Diátesis hemorrágica activa

• Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa que incluye:

  • Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mmHg, presión arterial diastólica > 95 mmHg); se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del día 1 del ciclo 1
  • Hipertensión pulmonar
  • Asma no controlada o saturación de oxígeno (O2) < 90% mediante análisis de gases en sangre arterial u oximetría de pulso con aire ambiente
  • Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imágenes independientemente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula

  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo, p. bradicardia médicamente significativa (sintomática), bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado o antecedentes de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable; o dentro de los últimos 6 meses antes de la administración de la primera dosis del fármaco:

    • Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluido aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular)
    • Colocación de un marcapasos para el control del ritmo
    • Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial
    • Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio y los procedimientos de revascularización arterial
    • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
    • Embolia pulmonar sintomática o embolia pulmonar asintomática en los últimos 3 meses
  • Prolongación inicial del intervalo QT con corrección de frecuencia (QTc) (p. ej., demostración repetida de QTcF >= 470 mseg (valor medio) obtenido de 3 ECG, utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito, o torsades de pointes); cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiografía (ECHO) inferior al límite inferior de la normalidad
• Pacientes con neoplasias malignas activas que no sean NSCLC o neoplasias malignas previamente tratadas de forma curativa con alto riesgo de recaída durante el período de estudio, con la excepción de cánceres de piel de células escamosas o basocelulares localizados
• Terapia contra el cáncer concurrente
• Antecedentes de hipersensibilidad atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a MLN0128 (TAK-228) u osimertinib (AZD9291)
• Las mujeres embarazadas o las mujeres que están amamantando no son elegibles para el estudio; Se desconocen los efectos de MLN0128 (TAK-228) y osimertinib (AZD9291) en el feto humano en desarrollo.

• Las mujeres en edad fértil deben ser:

  • Las mujeres de más de 50 años deben ser posmenopáusicas durante al menos 12 meses después de finalizar todos los tratamientos hormonales exógenos O
  • Las mujeres menores de 50 años deben ser posmenopáusicas durante al menos 12 meses posteriores a la finalización de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución O
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días posteriores al registro y deben aceptar:

  • Practique 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método (de barrera) eficaz adicional, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 120 días (o más, según lo exija la etiqueta local [p. ej., United Surgical Partners International (USPI ), resumen de las características del producto (SmPC), etc.;]) después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual del paciente; NOTA: La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación), abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables; los condones femeninos y masculinos no deben usarse juntos

• Los pacientes varones, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar lo siguiente:

  • Practique métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta esté de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual del paciente; NOTA: La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina), la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables; los condones femeninos y masculinos no deben usarse juntos
  • No donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 120 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.
• Incapacidad para descontinuar medicamentos que son potentes inhibidores y/o inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o P450 3A5 (CYP3A5), el citocromo P450 2C19 (CYP2C19) y el citocromo P450 2C9 (CYP 2C9); y sustratos de CYP 3A4/5 o CYP1A2 que son sensibles o tienen una ventana terapéutica estrecha al menos tres semanas antes del registro del estudio
• Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (ya sea esteroides intravenosos u orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
• No se permite el consumo de toronja o jugo de toronja durante el estudio; los pacientes no deben consumir alimentos o bebidas que contengan la fruta o el jugo de toronjas o naranjas de Sevilla dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con MLN0128 (TAK-228) y osimertinib (AZD9291)
• No se permite el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones (IBP); cualquier PPI anterior debe suspenderse al menos una semana antes de recibir MLN0128 (TAK-228)