진행성 EGFR(표피 성장 인자 수용체) 돌연변이 양성 비소세포폐암에서 MLN0128(TAK-228)과 AZD9291의 조합 시험

포함 기준:

• IV기 또는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 재발성/전이성 비편평 NSCLC 환자
• NSCLC에는 EGFR 활성화 돌연변이(Exon 21 L858R, Exon 19 결실)가 있어야 합니다.
• 1차 치료를 받은 오시머티닙(AZD9291)에 대한 진행성 질환
• 용량 확장 부분에 한해 환자는 1) 진행성 또는 전이성 질환에 대해 마지막 이전 전신 치료로 1차 오시머티닙을 투여한 상태에서 질병의 진행이 있어야 하고, 2) 다른 3세대 EGFR-TKI(CO-1686)에 대한 치료 경험이 없어야 합니다. 및 mTOR 억제제
• 환자는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1에 따라 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 하며, 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상으로 최소 한 차원 >= 10 mm(>= 1 cm)에서 정확하게 측정할 수 있는 최소 하나의 병변으로 정의됩니다. 또는 프로토콜 요법 시작 전 28일 이내의 자기 공명 영상(MRI); 결합된 양전자 방출 단층 촬영(PET)/CT의 CT는 진단 품질이 있는 경우 사용할 수 있습니다. 실험실 매개변수는 질병의 유일한 증거로 허용되지 않습니다.
• 용량 증량을 위해 1차 오시머티닙 이후 진행성/전이성 질환에 대한 다른 전신 요법은 허용되지 않습니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 1(Karnofsky >= 70%)

• 이전에 뇌전이 병력이 있는 환자는 다음을 제공받을 자격이 있습니다.

  • 뇌 전이가 치료되었습니다. 방사선이나 수술이 필요하지 않은 작은 뇌 전이가 있는 환자는 연구 의자와 논의할 자격이 있을 수 있습니다. 1차 오시머티닙으로 관리된 뇌 전이는 뇌 전이가 기준선 MRI에서 안정적이고 방사선 또는 외과적 절제가 필요하지 않은 경우 허용됩니다.
  • 환자는 뇌전이로 인한 무증상
  • 뇌 전이 관리를 위해 처방된 코르티코스테로이드 및 항경련제는 등록 최소 7일 전에 중단되었습니다.
  • 사전 등록 영상에서 뇌 전이가 안정적임
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 헤모글로빈 >= 90g/L(또는 >= 9g/dL)
• 혈소판 >= 100 x 10^9/L
• Cockcroft Gault 방정식 또는 24시간 소변 샘플링을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 > 50 mL/min
• 총 빌리루빈 =< 1.5 기관 정상 상한
• Aspartate transaminase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT]) 및 alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 2.5 x 제도적 정상 상한
• 공복 혈장 포도당 =< 130mg/dL(또는 7.2mmol/L)
• 글리코실화된 헤모글로빈(Hb A1c) =< 7.0%
• 공복 트리글리세리드 =< 300mg/dL(3.42mmol/L)
• 콜레스테롤 =< 300mg/dL(7.75mmol/L)
• Fridericia의 보정 공식(QTcF) =< 470msec

• 환자는 다음과 같이 등록 전에 이전 치료와 이전 치료의 독성 해결 사이에 충분한 시간이 있어야 합니다.

  • 이전 EGFR 억제제: 이전 EGFR 억제제의 마지막 투여 및 탈모증을 제외한 모든 약물 관련 독성이 =< 1등급으로 해소된 후 최소 7일이 경과해야 합니다.
  • 화학 요법: =< 2등급 말초 신경병증 또는 탈모증을 제외하고 =< 1등급까지 독성이 해결되고 마지막 용량으로부터 최소 21일이 경과해야 합니다.
  • 수술: 대수술 후 최소 21일이 경과하고 독성이 1등급 미만으로 해소되고 완전한 상처 치유가 발생해야 합니다.
  • 방사선: 방사선 요법 및 탈모증을 제외한 모든 방사선 유발 독성의 해결 후 최소 14일이 경과해야 합니다.
  • 연구 약물을 사용한 치료: 최소 3개월 또는 화합물의 5개 반감기 중 더 긴 기간이 마지막 치료 날짜로부터 경과해야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
• 진행성 질병이 문서화될 때까지 치료 후 질병에 대한 후속 조치가 가능하고 < 2등급까지 관련 부작용이 해소됩니다.

제외 기준:

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는, 연구자의 의견으로 본 프로토콜에 따른 치료의 완료를 잠재적으로 방해할 수 있는 임의의 심각한 병발성 또는 정신 질환:

  • 조절되지 않는 진성 당뇨병(공복 혈장 포도당 > 130mg/dL 또는 7.2mmol/L)
  • 간질성 폐질환, 약물 유발성 간질성 폐질환, 스테로이드 치료가 필요한 방사선 폐렴 또는 임상적으로 활동성 간질성 폐질환의 과거 병력
  • 활성 감염
  • 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장 질환, 염증성 장 질환을 포함하여 경구 약물을 삼키거나 경구 약물을 흡수하는 능력을 제한하는 위장 질환; 흡수 장애 증후군
  • 장 기공 또는 상당한 장 절제술을 받은 환자
  • 각막궤양의 과거력
  • B형 간염 및 C형 간염이 알려진 환자를 포함하여 중증 또는 조절되지 않는 전신 간 질환의 증거가 있는 환자(치료된 C형 간염이 완치된 것은 제외)
  • 활성 출혈 체질

• 다음을 포함하는 중대한 활동성 심혈관 또는 폐 질환:

  • 조절되지 않는 고혈압(즉, 수축기 혈압 > 180mmHg, 확장기 혈압 > 95mmHg); 1주기 1일 1이 허용되기 전에 고혈압을 조절하기 위한 항고혈압제 사용
  • 폐 고혈압
  • 제어되지 않는 천식 또는 산소(O2) 포화도 < 90%(동맥 혈액 가스 분석 또는 실내 공기 맥박 산소 측정법)
  • 중대한 판막 질환; 의학적 중재 또는 판막 교체 이력을 통한 증상 조절과 독립적인 영상 촬영을 통한 심각한 역류 또는 협착

  • 안정시 심전도(ECG)의 리듬, 전도 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상 예. 의학적으로 유의미한(증상이 있는) 서맥, 완전 좌각 차단, 3도 심장 차단 및 2도 심장 차단 또는 이식형 심장 제세동기가 필요한 부정맥 병력; 또는 최초 약물 투여 전 마지막 6개월 이내:

    • 근수축 보조(디곡신 제외) 또는 심각한(조절되지 않는) 심장 부정맥(심방 조동/세동, 심실 세동 또는 심실 빈맥 포함)에 대한 요구 사항
    • 리듬 조절을 위한 심박 조율기 배치
    • 치료 및 동맥 재생술 절차가 필요한 협심증을 포함한 허혈성 심근 사건
    • 일과성 허혈 발작 및 동맥 재생술 절차를 포함한 허혈성 뇌혈관 사건
    • 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III 또는 IV 심부전
    • 지난 3개월 이내에 증상이 있는 폐색전증 또는 무증상 폐색전증
  • 비율 보정된 QT 간격(QTc)의 기준선 연장(예: 3개의 ECG에서 얻은 QTcF >= 470msec(평균값)의 반복적인 증명, 선별 클리닉 ECG 기계에서 파생된 QTc 값 또는 선천성 긴 QT 증후군의 병력, 또는 torsades de pointes); 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 직계 가족의 40세 미만 원인 불명의 돌연사와 같은 QTc 연장 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인 또는 알려진 병용 약물 QT 간격을 연장하기 위해
  • 다중 게이트 획득(MUGA) 또는 심초음파(ECHO)에 의한 좌심실 박출률(LVEF)이 정상 하한보다 낮음
• 국소 편평 세포 또는 기저 세포 피부암을 제외하고 연구 기간 동안 재발 위험이 높은 NSCLC 이외의 활동성 악성 종양 또는 이전에 근치적으로 치료받은 악성 종양이 있는 환자
• 동시 항암 요법
• MLN0128(TAK-228) 또는 오시머티닙(AZD9291)과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 과민증의 병력
• 임산부 또는 모유 수유중인 여성은 연구에 적합하지 않습니다. 발달 중인 인간 태아에 대한 MLN0128(TAK-228) 및 오시머티닙(AZD9291)의 효과는 알려져 있지 않습니다.

• 임신 가능성이 없는 여성은 다음과 같아야 합니다.

  • 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료 종료 후 최소 12개월 동안 폐경 후이거나
  • 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료 종료 후 최소 12개월 동안 폐경 후이고 LH 및 FSH 수치가 기관의 폐경 후 범위에 있어야 합니다. 또는
  • 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 멸균의 문서화(난관 결찰은 제외)

• 가임 여성은 등록 후 7일 이내에 혈청 또는 소변 임신 테스트 결과 음성이어야 하며 다음에 동의해야 합니다.

  • 피험자 동의서에 서명한 시점부터 120일 동안(또는 현지 라벨링[예: United Surgical Partners International(USPI) ), 제품 특성 요약(SmPC) 등;]) 연구 약물의 마지막 투여 후, 또는
  • 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의합니다. 참고: 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법), 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.

• 외과적으로 불임 수술(즉, 정관 절제술 후 상태)을 받은 경우에도 남성 환자는 다음 사항에 동의해야 합니다.

  • 전체 연구 치료 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 120일 동안 매우 효과적인 장벽 피임법을 실행하거나,
  • 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치할 때 진정한 금욕을 실천하십시오. 참고: 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 여성 파트너의 배란 후 방법), 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.
  • 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 120일 이내에 정자를 기증하지 않음
• 강력한 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 또는 P450 3A5(CYP3A5), 시토크롬 P450 2C19(CYP2C19) 및 시토크롬 P450 2C9(CYP 2C9) 억제제 및/또는 유도제인 약물을 중단할 수 없음 연구 등록 최소 3주 전에 민감하거나 치료 범위가 좁은 CYP 3A4/5 또는 CYP1A2의 기질
• 연구 약물의 첫 용량 투여 전 1주 이내에 전신 코르티코스테로이드(IV 또는 경구 스테로이드, 흡입기 또는 저용량 호르몬 대체 요법 제외)를 투여받은 환자
• 연구 기간 동안 자몽 또는 자몽 주스의 섭취는 허용되지 않습니다. 환자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 그리고 연구 기간 내내 자몽 또는 세비야 오렌지의 과일 또는 주스가 포함된 음식 또는 음료를 섭취해서는 안 됩니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 MLN0128(TAK-228) 및 오시머티닙(AZD9291)과의 약동학적 상호작용 가능성으로 인해 항레트로바이러스 병용 요법을 받을 수 없습니다.
• 양성자 펌프 억제제(PPI)의 병용은 허용되지 않습니다. 이전 PPI는 MLN0128(TAK-228)을 받기 최소 1주일 전에 중단해야 합니다.