Testen van de combinatie van MLN0128 (TAK-228) en AZD9291 in geavanceerde EGFR (epidermale groeifactorreceptor) mutatiepositieve niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met stadium IV of terugkerende/gemetastaseerde histologisch of cytologisch bevestigde niet-plaveiselcel NSCLC
• NSCLC moet een EGFR-activerende mutatie bevatten (Exon 21 L858R, Exon 19 deletie)
• Progressieve ziekte op osimertinib (AZD9291) eerste lijn gegeven
• ALLEEN voor het dosisuitbreidingsgedeelte moet de patiënt: 1) ziekteprogressie hebben met eerstelijns osimertinib toegediend voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte als de laatste eerdere systemische behandeling, 2) behandelingsnaïef zijn voor andere 3e generatie EGFR-TKI (CO-1686) en mTOR-remmers
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie >= 10 mm (>= 1 cm) door middel van computertomografie (CT) beeldvorming of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie; de CT van een gecombineerde positronemissietomografie (PET)/CT mag worden gebruikt als deze van diagnostische kwaliteit is; laboratoriumparameters zijn niet acceptabel als het enige bewijs van ziekte
• Voor de dosisuitbreiding zijn geen andere systemische therapieën voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte toegestaan ​​na eerstelijnsbehandeling met osimertinib
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat:

  • De hersenmetastasen zijn behandeld; patiënten met kleine hersenmetastasen waarbij bestraling of operatie niet geïndiceerd is, kunnen in overleg met de studievoorzitter in aanmerking komen. Hersenmetastasen die behandeld zijn met eerstelijns osimertinib zijn toegestaan, mits de hersenmetastasen stabiel zijn op een baseline MRI en voor wie bestraling of chirurgische resectie niet geïndiceerd is
  • De patiënt is asymptomatisch van de hersenmetastasen
  • Corticosteroïden en anti-epileptica voorgeschreven voor de behandeling van hersenmetastasen zijn gestaakt ten minste 7 dagen voorafgaand aan registratie
  • De hersenmetastasen zijn stabiel op pre-registratie beeldvorming
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 90 g/L (of >= 9 g/dL)
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Berekende creatinineklaring van > 50 ml/min met behulp van de Cockcroft Gault-vergelijking of 24-uurs urinemonsters
• Totaal bilirubine =< 1,5 institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaattransaminase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Nuchtere plasmaglucose =< 130 mg/dL (of 7,2 mmol/L)
• Geglycosyleerd hemoglobine (Hb A1c) =< 7,0%
• Nuchtere triglyceriden =< 300 mg/dL (3,42 mmol/L)
• Cholesterol =< 300 mg/dL (7,75 mmol/L)
• Fridericia's correctieformule (QTcF) =< 470 msec

• Patiënten moeten voldoende tijd hebben gehad tussen een eerdere therapie en het verdwijnen van toxiciteiten van de eerdere therapieën voorafgaand aan registratie, en wel als volgt:

  • Eerdere EGFR-remmer: er moeten minimaal 7 dagen zijn verstreken vanaf de laatste dosis van de eerdere EGFR-remmer en het verdwijnen van eventuele geneesmiddelgerelateerde toxiciteit tot =< graad 1 behalve voor alopecia
  • Chemotherapie: er moeten minimaal 21 dagen zijn verstreken vanaf de laatste dosis en het verdwijnen van de toxiciteit tot =< graad 1 exclusief =< graad 2 perifere neuropathie of alopecia
  • Chirurgie: er moeten minimaal 21 dagen zijn verstreken na een grote operatie en het verdwijnen van de toxiciteit tot <graad 1 en volledige wondgenezing moet hebben plaatsgevonden
  • Straling: er moeten minimaal 14 dagen zijn verstreken na bestralingstherapie en het verdwijnen van alle door straling veroorzaakte toxiciteit, met uitzondering van alopecia
  • Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel: er moeten minimaal 3 maanden of vijf halfwaardetijden van de verbinding zijn verstreken sinds de laatste behandelingsdatum
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Beschikbaar voor follow-up van hun ziekte na behandeling totdat progressie van de ziekte is gedocumenteerd en gerelateerde bijwerkingen verdwijnen tot <graad 2

Uitsluitingscriteria:

• Elke ernstige bijkomende of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerde diabetes mellitus (nuchtere plasmaglucose > 130 mg/dl of 7,2 mmol/l)
  • Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
  • Actieve infecties
  • Gastro-intestinale ziekte die het vermogen beperkt om orale medicatie in te slikken of orale medicatie te absorberen, waaronder refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, inflammatoire darmziekte; malabsorptiesyndromen
  • Patiënten met enterische huidmondjes of significante darmresectie
  • Voorgeschiedenis van ulceratie van het hoornvlies
  • Patiënten met enig bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische leveraandoening, inclusief degenen met bekende hepatitis B en hepatitis C (met uitzondering van behandelde hepatitis C die is genezen)
  • Actieve bloedingsdiathesen

• Significante actieve cardiovasculaire of longziekte, waaronder:

  • Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mmHg, diastolische bloeddruk > 95 mmHg); gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te krijgen vóór cyclus 1 dag 1 is toegestaan
  • Pulmonale hypertensie
  • Ongecontroleerde astma of zuurstofverzadiging (O2) < 90% door arteriële bloedgasanalyse of pulsoximetrie op kamerlucht
  • Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging

  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van elektrocardiogram (ECG) in rust, b.v. medisch significante (symptomatische) bradycardie, volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok en tweedegraads hartblok of voorgeschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig is; of binnen de laatste 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis geneesmiddel:

    • Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie)
    • Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme
    • Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
    • Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval en arteriële revascularisatieprocedures
    • New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen
    • Symptomatische longembolie of asymptomatische longembolie in de afgelopen 3 maanden
  • Baseline verlenging van het frequentie-gecorrigeerde QT-interval (QTc) (bijv. herhaalde demonstratie van QTcF >= 470 msec (gemiddelde waarde) verkregen uit 3 ECG's, met behulp van de screeningkliniek ECG-machine afgeleide QTc-waarde, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of torsades de pointes); alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) door multigated acquisitie (MUGA) of echocardiografie (ECHO) minder dan de ondergrens van normaal
• Patiënten met actieve maligniteiten anders dan NSCLC of eerdere curatief behandelde maligniteiten met een hoog risico op terugval tijdens de onderzoeksperiode, met uitzondering van gelokaliseerde plaveiselcel- of basaalcelhuidkanker
• Gelijktijdige therapie tegen kanker
• Geschiedenis van overgevoeligheid toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MLN0128 (TAK-228) of osimertinib (AZD9291)
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor het onderzoek; de effecten van MLN0128 (TAK-228) en osimertinib (AZD9291) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend

• Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, moeten:

  • Vrouwen ouder dan 50 jaar moeten postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 maanden na het einde van alle exogene hormonale behandelingen OF
  • Vrouwen jonger dan 50 jaar moeten postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 maanden na het einde van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-waarden in het postmenopauzale bereik voor de instelling OF
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen na registratie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben en moeten instemmen met:

  • Oefen tegelijkertijd 1 zeer effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 120 dagen (of langer, zoals voorgeschreven door lokale etikettering [bijv. United Surgical Partners International (USPI ), Samenvatting van de productkenmerken (SmPC), enz.;]) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; OPMERKING: Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt

• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch gesteriliseerd zijn (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met:

  • Oefen zeer effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Beoefen echte onthouding, wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; OPMERKING: Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner), onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt
  • Doneer geen sperma tijdens deze studie of binnen 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Onvermogen om te stoppen met geneesmiddelen die sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) of P450 3A5 (CYP3A5), cytochroom P450 2C19 (CYP2C19) en cytochroom P450 2C9 (CYP 2C9) remmers en/of inductoren zijn; en substraten van CYP 3A4/5 of CYP1A2 die gevoelig zijn of een smal therapeutisch venster hebben, ten minste drie weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie
• Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen (IV of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren of laaggedoseerde hormoonsubstitutietherapie) binnen 1 week vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Consumptie van pompelmoes of pompelmoessap is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek; patiënten mogen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de hele studie geen voedsel of dranken consumeren die fruit of sap van grapefruits of Sevilla-sinaasappelen bevatten
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met MLN0128 (TAK-228) en osimertinib (AZD9291).
• Gelijktijdig gebruik van protonpompremmers (PPI) is niet toegestaan; elke eerdere PPI moet ten minste één week vóór ontvangst van MLN0128 (TAK-228) worden stopgezet