Testování kombinace MLN0128 (TAK-228) a AZD9291 v pokročilém EGFR (epidemální receptor pro růstový faktor) pozitivní mutace nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti se stádiem IV nebo rekurentním/metastatickým histologicky nebo cytologicky potvrzeným neskvamózním NSCLC
• NSCLC musí obsahovat aktivační mutaci EGFR (exon 21 L858R, delece exonu 19)
• Progresivní onemocnění na osimertinibu (AZD9291) v první linii
• POUZE pro část s expanzí dávky musí pacient: 1) mít progresi onemocnění s osimertinibem první linie podávaným pro pokročilé nebo metastatické onemocnění jako poslední předchozí systémová léčba, 2) být dosud neléčen pro jinou EGFR-TKI 3. generace (CO-1686) a inhibitory mTOR
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru >= 10 mm (>= 1 cm) zobrazením počítačovou tomografií (CT). nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) během 28 dnů před zahájením protokolární terapie; lze použít CT z kombinované pozitronové emisní tomografie (PET)/CT, pokud má diagnostickou kvalitu; laboratorní parametry nejsou přijatelné jako jediný důkaz onemocnění
• Pro rozšíření dávky není po osimertinibu první linie přípustná žádná jiná systémová terapie pokročilého/metastatického onemocnění
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Pacienti s předchozí anamnézou mozkových metastáz jsou způsobilí za předpokladu, že:

  • Mozkové metastázy byly léčeny; pacienti s malými mozkovými metastázami, u kterých není indikace ozařování nebo operace, mohou být vhodní po diskusi s vedoucím studie. Mozkové metastázy, které byly léčeny osimertinibem první linie, jsou přípustné za předpokladu, že mozkové metastázy jsou stabilní na výchozí MRI a u kterých není indikováno ozařování nebo chirurgická resekce
  • Pacient je asymptomatický z mozkových metastáz
  • Kortikosteroidy a antiepileptika předepisovaná k léčbě mozkových metastáz byla vysazena nejméně 7 dní před registrací
  • Mozkové metastázy jsou při předregistračním zobrazení stabilní
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 90 g/l (nebo >= 9 g/dl)
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min pomocí rovnice Cockcroft Gault nebo 24hodinového odběru moči
• Celkový bilirubin =< 1,5 ústavní horní hranice normálu
• Aspartáttransamináza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Plazmatická glukóza nalačno = < 130 mg/dl (nebo 7,2 mmol/l)
• Glykosylovaný hemoglobin (Hb A1c) =< 7,0 %
• Triglyceridy nalačno = < 300 mg/dl (3,42 mmol/l)
• Cholesterol = < 300 mg/dl (7,75 mmol/l)
• Fridericiin korekční vzorec (QTcF) =< 470 msec

• Pacienti musí mít před registrací dostatek času mezi předchozí terapií a vymizením toxických účinků z předchozích terapií, a to následovně:

  • Předchozí inhibitor EGFR: Od poslední dávky předchozího inhibitoru EGFR musí uplynout minimálně 7 dní a vymizení jakékoli toxicity související s lékem do =< stupeň 1 s výjimkou alopecie
  • Chemoterapie: Od poslední dávky a vymizení toxicity do =< 1. stupně s vyloučením =< 2. stupně periferní neuropatie nebo alopecie musí uplynout minimálně 21 dní
  • Chirurgický zákrok: Po velkém chirurgickém zákroku musí uplynout minimálně 21 dní a musí dojít k vymizení toxicity na < stupeň 1 a úplnému zhojení ran
  • Radiace: Po radioterapii a vyřešení všech radiací vyvolaných toxicit s výjimkou alopecie musí uplynout minimálně 14 dní
  • Léčba zkoumaným lékem: Od data poslední léčby musí uplynout minimálně 3 měsíce nebo pět poločasů sloučeniny, podle toho, co je větší.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• K dispozici pro sledování jejich onemocnění po léčbě, dokud není zdokumentováno progresivní onemocnění a vyřešení souvisejících nežádoucích účinků do < stupeň 2

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli závažné interkurentní nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu, včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolovaný diabetes mellitus (plazmatická hladina glukózy nalačno > 130 mg/dl nebo 7,2 mmol/l)
  • Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
  • Aktivní infekce
  • Gastrointestinální onemocnění omezující schopnost polykat perorální léky nebo absorbovat perorální léky včetně refrakterní nevolnosti a zvracení, chronických gastrointestinálních onemocnění, zánětlivého onemocnění střev; malabsorpční syndromy
  • Pacienti s enterálními průduchy nebo významnou resekcí střeva
  • Předchozí historie ulcerace rohovky
  • Pacienti s jakýmikoli známkami závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění jater, včetně pacientů se známou hepatitidou B a hepatitidou C (kromě léčené hepatitidy C, která byla vyléčena)
  • Aktivní krvácivé diatézy

• Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění včetně:

  • Nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak > 180 mmHg, diastolický krevní tlak > 95 mmHg); použití antihypertenzních látek ke kontrole hypertenze před cyklem 1 den 1 je povoleno
  • Plicní Hypertenze
  • Nekontrolované astma nebo saturace kyslíkem (O2) < 90 % analýzou arteriálních krevních plynů nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
  • Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně

  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu (EKG), např. lékařsky významná (symptomatická) bradykardie, kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně a srdeční blok druhého stupně nebo arytmie v anamnéze vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor; nebo během posledních 6 měsíců před podáním první dávky léku:

    • Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
    • Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
    • Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
    • Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodného ischemického záchvatu a procedur revaskularizace tepen
    • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    • Symptomatická plicní embolie nebo asymptomatická plicní embolie během posledních 3 měsíců
  • Výchozí prodloužení intervalu QT (QTc) korigovaného na frekvenci (např. opakovaný průkaz QTcF >= 470 ms (průměrná hodnota) získaný ze 3 EKG pomocí hodnoty QTc odvozené ze zařízení screeningového EKG nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT, nebo torsades de pointes); jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli známá souběžná léčba k prodloužení QT intervalu
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) buď multigovanou akvizicí (MUGA) nebo echokardiografií (ECHO) nižší než spodní hranice normálu
• Pacienti s aktivními zhoubnými nádory jinými než NSCLC nebo předchozími kurativními zhoubnými nádory s vysokým rizikem relapsu během období studie s výjimkou lokalizovaného spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže
• Souběžná protinádorová léčba
• Anamnéza přecitlivělosti připisovaná sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN0128 (TAK-228) nebo osimertinib (AZD9291)
• Těhotné ženy nebo ženy, které kojí, nejsou způsobilé pro studii; účinky MLN0128 (TAK-228) a osimertinibu (AZD9291) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy

• Ženy, které nemohou otěhotnět, musí být:

  • Ženy starší 50 let musí být po menopauze alespoň 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby NEBO
  • Ženy do 50 let musí být postmenopauzální po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro ústav NEBO
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů od registrace a musí souhlasit s:

  • Praktikujte 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu současně, od podpisu informovaného souhlasu do 120 dnů (nebo déle, jak to nařizuje místní označení [např., United Surgical Partners International (USPI) ), Souhrn údajů o přípravku (SmPC) atd.;]) po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta; POZNÁMKA: Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce; ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), musí souhlasit s tím, že:

  • Praktikujte vysoce účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního období léčby a 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Praktizujte skutečnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta; POZNÁMKA: Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce; ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně
  • Nedarovat spermie v průběhu této studie nebo do 120 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku
• Neschopnost vysadit léky, které jsou silnými inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo P450 3A5 (CYP3A5), cytochromu P450 2C19 (CYP2C19) a cytochromu P450 2C9 (CYP 2C9); a substráty CYP 3A4/5 nebo CYP1A2, které jsou citlivé nebo mají úzké terapeutické okno alespoň tři týdny před registrací studie
• Pacienti užívající systémové kortikosteroidy (buď IV nebo perorální steroidy, s výjimkou inhalátorů nebo nízkodávkové hormonální substituční terapie) během 1 týdne před podáním první dávky studovaného léku
• Během studie není povolena konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy; pacienti by neměli konzumovat jídlo nebo nápoje obsahující ovoce nebo šťávu z grapefruitů nebo sevillských pomerančů během 7 dnů před první dávkou studovaného léku a během studie
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s MLN0128 (TAK-228) a osimertinibem (AZD9291)
• Není povoleno současné užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI); jakýkoli předchozí PPI musí být přerušen alespoň jeden týden před obdržením MLN0128 (TAK-228)