Testando a combinação de MLN0128 (TAK-228) e AZD9291 em câncer de pulmão de células não pequenas com mutação positiva de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico)

Critério de inclusão:

• Pacientes com estágio IV ou NSCLC não escamoso recorrente/metastático confirmado histologicamente ou citologicamente
• NSCLC deve abrigar uma mutação de ativação de EGFR (Exon 21 L858R, deleção do Exon 19)
• Doença progressiva com osimertinibe (AZD9291) em primeira linha
• APENAS para a porção de expansão da dose, o paciente deve: 1) ter progressão da doença com osimertinibe de primeira linha administrado para doença avançada ou metastática como o último tratamento sistêmico anterior, 2) ser virgem de tratamento para outro EGFR-TKI de 3ª geração (CO-1686) e inibidores de mTOR
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, definidos como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão >= 10 mm (>= 1 cm) por imagem de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) dentro de 28 dias antes do início da terapia de protocolo; a TC de uma tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC combinada pode ser usada se for de qualidade diagnóstica; parâmetros laboratoriais não são aceitáveis ​​como a única evidência de doença
• Para a expansão da dose, nenhuma outra terapia sistêmica para doença avançada/metastática é permissível após osimertinibe de primeira linha
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Pacientes com história prévia de metástases cerebrais são elegíveis desde que:

  • As metástases cerebrais foram tratadas; pacientes com pequenas metástases cerebrais para as quais radiação ou cirurgia não são indicadas, podem ser elegíveis em discussão com o coordenador do estudo. Metástases cerebrais que foram tratadas com osimertinibe de primeira linha são permitidas, desde que as metástases cerebrais sejam estáveis ​​em uma ressonância magnética de linha de base e para quem a radiação ou ressecção cirúrgica não é indicada
  • O paciente é assintomático das metástases cerebrais
  • Corticosteróides e drogas antiepilépticas prescritas para o tratamento de metástases cerebrais foram descontinuadas pelo menos 7 dias antes do registro
  • As metástases cerebrais estão estáveis ​​na imagem de pré-registro
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 90 g/L (ou >= 9 g/dL)
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Depuração de creatinina calculada de > 50 mL/min usando a equação de Cockcroft Gault ou amostragem de urina de 24 horas
• Bilirrubina total = < 1,5 limite superior institucional do normal
• Aspartato transaminase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Glicemia plasmática em jejum = < 130 mg/dL (ou 7,2 mmol/L)
• Hemoglobina glicosilada (Hb A1c) = < 7,0%
• Triglicerídeos em jejum =< 300 mg/dL (3,42 mmol/L)
• Colesterol = < 300 mg/dL (7,75 mmol/L)
• Fórmula de correção de Fridericia (QTcF) =< 470 ms

• Os pacientes devem ter tido tempo suficiente entre uma terapia anterior e a resolução das toxicidades das terapias anteriores antes do registro, como segue:

  • Inibidor de EGFR anterior: Um mínimo de 7 dias deve ter decorrido desde a última dose do inibidor de EGFR anterior e a resolução de qualquer toxicidade relacionada ao medicamento para =< grau 1, exceto para alopecia
  • Quimioterapia: Deve ter decorrido um mínimo de 21 dias desde a última dose e resolução da toxicidade para =< grau 1 excluindo =< grau 2 neuropatia periférica ou alopecia
  • Cirurgia: Um mínimo de 21 dias deve ter decorrido após uma cirurgia de grande porte e a resolução da toxicidade para < grau 1 e a cicatrização completa da ferida deve ter ocorrido
  • Radiação: Deve ter decorrido um mínimo de 14 dias após a radioterapia e resolução de toda a toxicidade induzida por radiação, excluindo alopecia
  • Tratamento com um medicamento experimental: Um mínimo de 3 meses ou cinco meias-vidas do composto, o que for maior, deve ter decorrido desde a data do último tratamento
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Disponível para acompanhamento de sua doença após o tratamento até que a doença progressiva seja documentada e resolução de eventos adversos relacionados até <grau 2

Critério de exclusão:

• Qualquer doença intercorrente ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo, incluindo, entre outros:

  • Diabetes mellitus não controlado (glicemia de jejum > 130 mg/dL ou 7,2 mmol/L)
  • História médica pregressa de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
  • infecções ativas
  • Doença gastrointestinal limitando a capacidade de engolir medicamentos orais ou absorver medicamentos orais, incluindo náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, doença inflamatória intestinal; síndromes de má absorção
  • Pacientes com estômatos entéricos ou ressecção intestinal significativa
  • História prévia de ulceração da córnea
  • Pacientes com qualquer evidência de doença hepática sistêmica grave ou não controlada, incluindo aqueles com hepatite B e hepatite C conhecidas (excluindo hepatite C tratada que foi curada)
  • diátese hemorrágica ativa

• Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa, incluindo:

  • Hipertensão não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mmHg, pressão arterial diastólica > 95 mmHg); o uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes do ciclo 1 dia 1 é permitido
  • Hipertensão pulmonar
  • Asma não controlada ou saturação de oxigênio (O2) < 90% por gasometria arterial ou oximetria de pulso em ar ambiente
  • Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula

  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) em repouso, por ex. bradicardia clinicamente significativa (sintomática), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau ou história de arritmia que requeira um desfibrilador cardíaco implantável; ou nos últimos 6 meses antes da administração da primeira dose da droga:

    • Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
    • Colocação de marcapasso para controle do ritmo
    • Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
    • Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório e procedimentos de revascularização arterial
    • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
    • Embolia pulmonar sintomática ou embolia pulmonar assintomática nos últimos 3 meses
  • Prolongamento da linha de base do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de QTcF >= 470 mseg (valor médio) obtido de 3 ECGs, usando o valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem ou história de síndrome do QT longo congênito, ou torsades de pointes); quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida prolongar o intervalo QT
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiografia (ECO) menor que o limite inferior do normal
• Pacientes com malignidades ativas que não sejam NSCLC ou malignidades previamente tratadas de forma curativa com alto risco de recidiva durante o período do estudo, com exceção de cânceres de pele escamosos ou basocelulares localizados
• Terapia anticancerígena concomitante
• Histórico de hipersensibilidade atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN0128 (TAK-228) ou osimertinibe (AZD9291)
• Mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando não são elegíveis para o estudo; os efeitos de MLN0128 (TAK-228) e osimertinib (AZD9291) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos

• As mulheres com potencial para não engravidar devem ser:

  • Mulheres com mais de 50 anos devem estar na pós-menopausa por pelo menos 12 meses após o término de todos os tratamentos hormonais exógenos OU
  • Mulheres com menos de 50 anos devem estar na pós-menopausa por pelo menos 12 meses após o término dos tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição OU
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo no prazo de 7 dias após o registro e devem concordar em:

  • Pratique 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 120 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, United Surgical Partners International (USPI ), Resumo das Características do Produto (SmPC), etc.;]) após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente; NOTA: A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios), abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis; preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar em:

  • Praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Praticar a verdadeira abstinência, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente; NOTA: Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira), abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis; preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos
  • Não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo
• Incapacidade de descontinuar drogas que são fortes inibidores e/ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou P450 3A5 (CYP3A5), citocromo P450 2C19 (CYP2C19) e citocromo P450 2C9 (CYP 2C9); e substratos de CYP 3A4/5 ou CYP1A2 que são sensíveis ou têm uma janela terapêutica estreita pelo menos três semanas antes do registro no estudo
• Pacientes recebendo corticosteróides sistêmicos (intravenosos ou esteróides orais, excluindo inaladores ou terapia de reposição hormonal de baixa dose) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo
• O consumo de toranja ou suco de toranja não é permitido durante o estudo; os pacientes não devem consumir alimentos ou bebidas contendo fruta ou suco de toranja ou laranja Sevilha dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com MLN0128 (TAK-228) e osimertinibe (AZD9291)
• Não é permitido o uso concomitante de inibidores da bomba de prótons (IBP); qualquer PPI anterior deve ser descontinuado pelo menos uma semana antes de receber MLN0128 (TAK-228)