Тестирование комбинации MLN0128 (TAK-228) и AZD9291 при прогрессирующей мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) с положительным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Пациенты с IV стадией или рецидивирующим/метастатическим гистологически или цитологически подтвержденным неплоскоклеточным НМРЛ
• НМРЛ должен содержать мутацию, активирующую EGFR (экзон 21 L858R, делеция экзона 19).
• Прогрессирующее заболевание на осимертинибе (AZD9291) в первой линии
• ТОЛЬКО для части с увеличением дозы пациент должен: 1) иметь прогрессирование заболевания на фоне введения осимертиниба первой линии по поводу распространенного или метастатического заболевания в качестве последнего предшествующего системного лечения, 2) не получать ранее лечения другими EGFR-TKI 3-го поколения (CO-1686). и ингибиторы mTOR
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся измерению в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в одном измерении >= 10 мм (>= 1 см) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) в течение 28 дней до начала протокольной терапии; КТ из комбинированной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ может быть использована, если она диагностического качества; лабораторные показатели неприемлемы как единственное свидетельство заболевания
• Для увеличения дозы никакие другие системные методы лечения прогрессирующего/метастатического заболевания не допустимы после осимертиниба первой линии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)

• Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие при условии:

  • Метастазы в головной мозг вылечены; пациенты с небольшими метастазами в головной мозг, которым не показаны лучевая терапия или хирургическое вмешательство, могут иметь право на участие в обсуждении с научным руководителем. Метастазы в головной мозг, которые лечили осимертинибом первой линии, допустимы, при условии, что метастазы в головной мозг стабильны на исходной МРТ и для которых не показана лучевая или хирургическая резекция.
  • Пациент бессимптомный из-за метастазов в головной мозг.
  • Кортикостероиды и противоэпилептические препараты, назначаемые для лечения метастазов в головной мозг, были прекращены по крайней мере за 7 дней до регистрации.
  • Метастазы в головной мозг стабильны на предрегистрационной визуализации.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 90 г/л (или >= 9 г/дл)
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или анализу мочи за 24 часа.
• Общий билирубин = < 1,5 установленного верхнего предела нормы
• Аспартаттрансаминаза (AST) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Глюкоза плазмы натощак = < 130 мг/дл (или 7,2 ммоль/л)
• Гликозилированный гемоглобин (Hb A1c) = < 7,0%
• Триглицериды натощак = < 300 мг/дл (3,42 ммоль/л)
• Холестерин = < 300 мг/дл (7,75 ммоль/л)
• Поправочная формула Фридериции (QTcF) =< 470 мс

• У пациентов должно пройти достаточно времени между предшествующей терапией и исчезновением токсичности предшествующей терапии до регистрации следующим образом:

  • Предшествующий ингибитор EGFR: должно пройти не менее 7 дней с момента последней дозы предшествующего ингибитора EGFR и разрешения любой токсичности, связанной с лекарственным средством, до =< степени 1, за исключением алопеции.
  • Химиотерапия: должно пройти не менее 21 дня с момента последней дозы и разрешения токсичности до =< степени 1, исключая =< степень 2 периферической невропатии или алопеции.
  • Хирургическое вмешательство: должно пройти не менее 21 дня после серьезной операции и разрешения токсичности до < степени 1, а также должно произойти полное заживление раны.
  • Лучевая терапия: должно пройти не менее 14 дней после лучевой терапии и разрешения всех радиационно-индуцированных токсичностей, за исключением алопеции.
  • Лечение исследуемым препаратом: минимум 3 месяца или пять периодов полувыведения соединения, в зависимости от того, что больше, должно пройти с даты последнего лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Доступны для последующего наблюдения за их заболеванием после лечения до тех пор, пока не будет документально подтверждено прогрессирование заболевания, и разрешение связанных нежелательных явлений до < степени 2

Критерий исключения:

• Любое серьезное интеркуррентное или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может потенциально помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом, включая, помимо прочего:

  • Неконтролируемый сахарный диабет (глюкоза плазмы натощак > 130 мг/дл или 7,2 ммоль/л)
  • Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
  • Активные инфекции
  • Заболевания желудочно-кишечного тракта, ограничивающие способность глотать пероральные препараты или всасывать пероральные препараты, включая рефрактерную тошноту и рвоту, хронические желудочно-кишечные заболевания, воспалительные заболевания кишечника; синдромы мальабсорбции
  • Пациенты с кишечными устьями или значительной резекцией кишечника
  • Изъязвление роговицы в анамнезе
  • Пациенты с любыми признаками тяжелого или неконтролируемого системного заболевания печени, в том числе с установленным гепатитом В и гепатитом С (за исключением леченного гепатита С, который был излечен)
  • Активные геморрагические диатезы

• Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание, включая:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.); применение антигипертензивных средств для контроля АГ до 1 дня цикла 1 разрешено
  • Легочная гипертензия
  • Неконтролируемая астма или сатурация кислорода (O2) < 90 % по данным анализа газов артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
  • Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе

  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) в покое, например. значимая с медицинской точки зрения (симптоматическая) брадикардия, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени и блокада сердца второй степени или аритмия в анамнезе, требующая имплантации сердечного дефибриллятора; или в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы препарата:

    • Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию)
    • Установка кардиостимулятора для контроля ритма
    • Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
    • Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку и процедуры реваскуляризации артерии
    • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
    • Симптоматическая легочная эмболия или бессимптомная легочная эмболия в течение последних 3 месяцев
  • Исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту (QTc) (например, повторная демонстрация QTcF >= 470 мс (среднее значение), полученная из 3 ЭКГ, с использованием значения QTc, полученного с помощью аппарата ЭКГ в скрининговой клинике, или история врожденного синдрома удлиненного интервала QT, или torsades de pointes); любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое известное сопутствующее лечение для удлинения интервала QT
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным многоканальной регистрации (MUGA) или эхокардиографии (ЭХО) ниже нижнего предела нормы
• Пациенты с активными злокачественными новообразованиями, отличными от НМРЛ, или предварительно леченными злокачественными новообразованиями с высоким риском рецидива в течение периода исследования, за исключением локализованного плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи.
• Сопутствующая противораковая терапия
• Гиперчувствительность в анамнезе, связанная с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MLN0128 (TAK-228) или осимертинибу (AZD9291)
• Беременные женщины или женщины, кормящие грудью, не имеют права на участие в исследовании; влияние MLN0128 (TAK-228) и осимертиниба (AZD9291) на развивающийся плод человека неизвестно.

• Женщины, не способные к деторождению, должны быть:

  • Женщины старше 50 лет должны находиться в постменопаузе не менее 12 месяцев после окончания всех экзогенных гормональных препаратов ИЛИ
  • Женщины моложе 50 лет должны находиться в постменопаузе не менее 12 месяцев после окончания экзогенного гормонального лечения и иметь уровни ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне для учреждения ИЛИ
  • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней после регистрации и должны согласиться:

  • Одновременно применяйте 1 высокоэффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод с момента подписания информированного согласия в течение 120 дней (или дольше, как того требует местная маркировка [например, United Surgical Partners International (USPI) ), сводка характеристик продукта (SmPC) и т. д.;]) после последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента; ПРИМЕЧАНИЕ. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции; женские и мужские презервативы нельзя использовать вместе

• Пациенты мужского пола, даже в случае хирургической стерилизации (т. е. поствазэктомии), должны согласиться на:

  • Практикуйте высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Практикуйте истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента; ПРИМЕЧАНИЕ. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции; женские и мужские презервативы нельзя использовать вместе
  • Не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
• невозможность отмены препаратов, которые являются сильными ингибиторами и/или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или P450 3A5 (CYP3A5), цитохрома P450 2C19 (CYP2C19) и цитохрома P450 2C9 (CYP 2C9); и субстраты CYP 3A4/5 или CYP1A2, которые являются чувствительными или имеют узкое терапевтическое окно не менее чем за три недели до регистрации в исследовании
• Пациенты, получающие системные кортикостероиды (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов или заместительной гормональной терапии в низких дозах) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Во время исследования не допускается употребление грейпфрута или грейпфрутового сока; пациенты не должны употреблять пищу или напитки, содержащие фрукты или сок грейпфрутов или апельсинов Севильи, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются к участию в исследовании из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с MLN0128 (TAK-228) и осимертинибом (AZD9291).
• Не допускается одновременный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП); любой предыдущий ИПП должен быть прекращен по крайней мере за одну неделю до получения MLN0128 (TAK-228)