Testen der Kombination von MLN0128 (TAK-228) und AZD9291 bei fortgeschrittenem EGFR-Mutations-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Epidermal Growth Factor Receptor).

Einschlusskriterien:

• Patienten mit Stadium IV oder rezidivierendem/metastasiertem histologisch oder zytologisch bestätigtem NSCLC ohne Plattenepithelkarzinom
• NSCLC muss eine EGFR-aktivierende Mutation enthalten (Exon 21 L858R, Exon 19 Deletion)
• Fortschreitende Erkrankung unter Osimertinib (AZD9291) in erster Linie
• NUR für den Teil der Dosiserweiterung muss der Patient: 1) eine Krankheitsprogression mit Erstlinien-Osimertinib bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung als letzte vorherige systemische Behandlung aufweisen, 2) behandlungsnaiv für andere EGFR-TKI der 3. Generation (CO-1686) sein. und mTOR-Inhibitoren
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 aufweisen, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension >= 10 mm (>= 1 cm) durch Computertomographie (CT)-Bildgebung genau gemessen werden kann oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie; das CT einer kombinierten Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT kann verwendet werden, wenn es von diagnostischer Qualität ist; Laborparameter sind als einziger Krankheitsnachweis nicht akzeptabel
• Für die Dosiserweiterung sind nach Erstlinientherapie mit Osimertinib keine anderen systemischen Therapien für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen zulässig
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen sind förderfähig, vorausgesetzt:

  • Die Hirnmetastasen wurden behandelt; Patienten mit kleinen Hirnmetastasen, für die eine Bestrahlung oder Operation nicht indiziert ist, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter in Frage kommen. Hirnmetastasen, die mit Osimertinib der ersten Wahl behandelt wurden, sind zulässig, vorausgesetzt, dass die Hirnmetastasen bei einer Ausgangs-MRT stabil sind und für die keine Bestrahlung oder chirurgische Resektion indiziert ist
  • Der Patient ist von den Hirnmetastasen asymptomatisch
  • Kortikosteroide und Antiepileptika, die zur Behandlung von Hirnmetastasen verschrieben werden, wurden mindestens 7 Tage vor der Registrierung abgesetzt
  • Die Hirnmetastasen sind bei der Vorregistrierungsbildgebung stabil
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 90 g/L (oder >= 9 g/dL)
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/l
• Berechnete Kreatinin-Clearance von > 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder einer 24-Stunden-Urinprobenahme
• Gesamtbilirubin = < 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Aspartat-Transaminase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Nüchtern-Plasmaglukose = < 130 mg/dL (oder 7,2 mmol/L)
• Glykosyliertes Hämoglobin (Hb A1c) = < 7,0 %
• Nüchtern-Triglyceride = < 300 mg/dL (3,42 mmol/L)
• Cholesterin = < 300 mg/dL (7,75 mmol/L)
• Fridericias Korrekturformel (QTcF) = < 470 ms

• Die Patienten müssen ausreichend Zeit zwischen einer vorherigen Therapie und dem Abklingen der Toxizitäten durch die vorherigen Therapien vor der Registrierung gehabt haben, wie folgt:

  • Vorheriger EGFR-Inhibitor: Mindestens 7 Tage müssen seit der letzten Dosis des vorherigen EGFR-Inhibitors und dem Abklingen jeglicher arzneimittelbedingter Toxizität auf =< Grad 1 mit Ausnahme von Alopezie vergangen sein
  • Chemotherapie: Mindestens 21 Tage müssen seit der letzten Dosis und dem Abklingen der Toxizität auf =< Grad 1 verstrichen sein, mit Ausnahme von =< Grad 2 peripherer Neuropathie oder Alopezie
  • Operation: Nach einer größeren Operation müssen mindestens 21 Tage vergangen sein, die Toxizität auf < Grad 1 abgeklungen sein und eine vollständige Wundheilung stattgefunden haben
  • Bestrahlung: Nach der Strahlentherapie und dem Abklingen aller strahleninduzierten Toxizitäten mit Ausnahme von Alopezie müssen mindestens 14 Tage vergangen sein
  • Behandlung mit einem Prüfpräparat: Seit dem letzten Behandlungsdatum müssen mindestens 3 Monate oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung vergangen sein, je nachdem, welcher Wert größer ist
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Verfügbar für die Nachsorge ihrer Krankheit nach der Behandlung, bis ein Fortschreiten der Krankheit dokumentiert ist, und bis zum Abklingen der damit verbundenen unerwünschten Ereignisse bis < Grad 2

Ausschlusskriterien:

• Jede schwerwiegende interkurrente oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierter Diabetes mellitus (Nüchtern-Plasmaglukose > 130 mg/dl oder 7,2 mmol/l)
  • Frühere medizinische Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierter interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
  • Aktive Infektionen
  • Magen-Darm-Erkrankungen, die die Fähigkeit einschränken, orale Medikamente zu schlucken oder orale Medikamente aufzunehmen, einschließlich refraktärer Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen; Malabsorptionssyndrome
  • Patienten mit enterischen Stomata oder signifikanter Darmresektion
  • Vorgeschichte von Hornhautulzerationen
  • Patienten mit Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Lebererkrankung, einschließlich Patienten mit bekannter Hepatitis B und Hepatitis C (ausgenommen behandelte Hepatitis C, die geheilt wurde)
  • Aktive Blutungsdiathesen

• Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, einschließlich:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck > 95 mmHg); Die Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1 Tag 1 ist erlaubt
  • Pulmonale Hypertonie
  • Unkontrolliertes Asthma oder Sauerstoffsättigung (O2) < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an Raumluft
  • Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch Bildgebung, unabhängig von der Symptomkontrolle durch medizinische Intervention oder Klappenersatz in der Anamnese

  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG), z. medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie, vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und zweiten Grades oder Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert; oder innerhalb der letzten 6 Monate vor der Verabreichung der ersten Dosis des Arzneimittels:

    • Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder ventrikuläre Tachykardie)
    • Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
    • Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren
    • Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transienter ischämischer Attacken und Arterienrevaskularisationsverfahren
    • Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    • Symptomatische Lungenembolie oder asymptomatische Lungenembolie innerhalb der letzten 3 Monate
  • Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholter Nachweis von QTcF >= 470 ms (Mittelwert), erhalten aus 3 EKGs, unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts, oder Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms, oder Torsades de Pointes); alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder andere bekannte Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) entweder durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO) kleiner als die untere Grenze des Normalwerts
• Patienten mit anderen aktiven Malignomen als NSCLC oder zuvor kurativ behandelten Malignomen mit hohem Rückfallrisiko während des Studienzeitraums, mit Ausnahme von lokalisiertem Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs
• Gleichzeitige Krebstherapie
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit aufgrund von Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN0128 (TAK-228) oder Osimertinib (AZD9291)
• Schwangere oder stillende Frauen sind für die Studie nicht geeignet; die Auswirkungen von MLN0128 (TAK-228) und Osimertinib (AZD9291) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt

• Frauen im nicht gebärfähigen Alter müssen:

  • Frauen über 50 Jahre müssen nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen mindestens 12 Monate postmenopausal sein ODER
  • Frauen unter 50 Jahren müssen für mindestens 12 Monate nach dem Ende der exogenen Hormonbehandlung und mit LH- und FSH-Spiegeln im postmenopausalen Bereich für die Institution OR postmenopausal sein
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und zustimmen:

  • Praktizieren Sie gleichzeitig 1 hochwirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 120 Tagen (oder länger, je nach lokaler Kennzeichnung [z. B. United Surgical Partners International (USPI ), Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) usw.;]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
  • Zustimmung zu echter Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht; HINWEIS: Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden; Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen zustimmen:

  • Praktizieren Sie eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
  • Praktizieren Sie echte Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt; HINWEIS: Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden; Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden
  • Während des Verlaufs dieser Studie oder innerhalb von 120 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden
• Unfähigkeit, Medikamente abzusetzen, die starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder P450 3A5 (CYP3A5), Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) und Cytochrom P450 2C9 (CYP 2C9) Inhibitoren und/oder Induktoren sind; und Substrate von CYP 3A4/5 oder CYP1A2, die empfindlich sind oder ein enges therapeutisches Fenster haben, mindestens drei Wochen vor der Studienregistrierung
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide (entweder IV oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren oder niedrig dosierte Hormonersatztherapie) erhalten
• Der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft ist während der Studie nicht gestattet; Patienten sollten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studie keine Speisen oder Getränke zu sich nehmen, die Frucht oder Saft von Grapefruits oder Sevilla-Orangen enthalten
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit MLN0128 (TAK-228) und Osimertinib (AZD9291) nicht geeignet.
• Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (PPI) ist nicht erlaubt; Alle vorherigen PPI müssen mindestens eine Woche vor Erhalt von MLN0128 (TAK-228) abgesetzt werden.