肝移植後の寛容のバイオマーカーとしてのドナー特異的免疫老化および枯渇の評価 (OPTIMAL)
成人における肝移植後の操作耐性のバイオマーカーとしてのドナー特異的免疫老化および消耗の評価 (ITN056ST)
この研究の主な目的は、免疫老化または疲労の末梢血または移植片リンパ球の表現型が、操作上寛容な肝臓同種移植片レシピエントと非寛容な肝臓同種移植片レシピエントとの間で異なるかどうかを判断することです。
調査の概要
詳細な説明
肝移植を受けた人は、生涯にわたって抗拒絶薬（免疫抑制）を服用しなければなりません。 停止すると、免疫系が移植された肝臓を拒絶する可能性があります。 すべての抗拒絶薬には副作用があります。 拒絶反応抑制薬には副作用があるため、移植研究の重要な目標は、人々が拒絶反応抑制薬を長期間使用せずに移植臓器を受け入れられるようにすることです。 これを寛容と呼びます。 この研究では、肝移植を受けた参加者は、抗拒絶薬を一定期間にわたって徐々に減らしてから中止します。 この研究では、これを「免疫抑制離脱」と呼んでいます。
この調査研究の目的は、免疫抑制剤の離脱後に何人の人が耐性を獲得するかを調べることです. 研究者はまた、将来、移植医が肝移植を受けた人々の抗拒絶薬を減量または中止することが安全かどうかを予測するのに役立つ血液または肝生検検査があるかどうかを調べたいと考えています.
研究の種類
介入
入学 (実際)
100
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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California
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San Francisco、California、アメリカ、94143
- University of California, San Francisco Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
- Massachusetts General Hospital
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New York
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New York、New York、アメリカ、10032
- Columbia University Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Hospital of the University of Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15213
- University of Pittsburgh Medical Center
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75246
- Baylor University Medical Center at Dallas
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
レシピエントの参加者は、この研究の対象となるために、次の基準をすべて満たす必要があります。
審査時：
- 18～50歳で、移植後6年以上または
- 50歳以上で移植後3年以上
- -死亡または生体肝移植のレシピエント。 生体ドナー移植のレシピエントには、登録を希望するドナーが必要です
- 単一臓器移植のみのレシピエント
-中央病理の読み取りに基づいて、次の基準を満たすスクリーニング肝生検が必要です。
- 門脈の炎症および界面活性は存在しないことが好ましいが、最小限から限局性の軽度の門脈単核炎症が存在する可能性がある。 境界面の壊死性炎症活動は存在しないか、あいまい/最小限であり、存在する場合、少数の門脈路が関与しており、一般的に線維症とは関連していません
- 静脈周囲の炎症は陰性
- リンパ球性胆管損傷、胆管減少症、および胆管上皮老化の変化は、代替の非免疫学的説明がない限り存在しません (例: 胆道狭窄）
- 線維症 (存在する場合) は全体的に軽度であり、ポータル間の架橋はまれではありません。 バンフ基準によると、静脈周囲および類洞周囲の線維症は軽度を超えてはなりません
- 閉塞性または泡沫細胞動脈症の所見は否定的です
- 肝機能検査（直接ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT））、正常上限（ULN）の2倍未満。 肝機能検査の ULN 値は、Harrison's Principles of Internal Medicine、第 18 版の範囲によって定義されます。
カルシニューリン阻害剤 (CNI) ベースの維持免疫抑制を受けている。 参加者は、次のものを同時に受け取ることもできます。
- 低用量のミコフェノール酸モフェチル (MMF ≤ 1500 mg/日) またはミコフェノール酸 (≤ 1080 mg/日)、または
- プレドニゾン ≤ 7.5 mg/日、または同等のコルチコステロイド
- インフォームドコンセントに署名する能力
生体ドナーの参加者は、この研究の対象となるために、次の基準をすべて満たす必要があります。
- スクリーニング時：18歳以上
- -登録されたレシピエント参加者の肝臓同種移植片の生体ドナー
- インフォームドコンセントに署名する能力
- -適切な生物学的サンプルを寄付する意欲
除外基準:
次の基準のいずれかを満たすレシピエント参加者は、この研究の対象外となります。
- -C型肝炎ウイルス（HCV）感染の病歴（HCV抗体検査陽性と定義）
- ヒト免疫不全ウイルス、HIV-1/2 に対する陽性抗原抗体免疫測定法
- -HBV表面抗原またはHBV-DNAの血清陽性
- -免疫抑制の中止が勧められない免疫介在性肝疾患の病歴（自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変）
- -全身コルチコステロイド投与の必要性に関連する病状、例えば、反応性気道疾患
-次のいずれかを示すベースライン予定肝生検：（レシピエント選択基準＃4を参照）
- バンフのグローバル評価基準による急性拒絶反応
- バンフのグローバル評価基準による早期または後期の慢性拒絶反応
- -Banff 2012基準による許容基準を超える炎症活動および/または線維症
- 試験への参加を危険にする可能性のあるその他の組織学的所見。 適格性は、中央生検の読み取り結果によって決定されます
- -スクリーニング前の52週間以内の拒否
- -推定糸球体濾過率（GFR）<40 ml /分（CKD-EPI法で計算）（拒絶反応が発生し、高レベルのCNIが必要な場合に腎不全が悪化するリスクを軽減するため）
- 肝生検を安全に実施するために、少なくとも 1 週間は安全に中止できない慢性抗凝固療法の必要性
- 効果的な避妊法を使用していない妊娠中の女性および出産可能年齢の女性
- 現在の薬物またはアルコール依存症
- -頻繁な肝機能モニタリングおよびプロトコル生検を含む、研究訪問スケジュールおよび必要な評価を順守できない
- 研究に向けられた治療を順守できない
- -治験責任医師の意見では、治験の安全な完了を妨げる病状
- -スクリーニング前の4週間以内の別の介入臨床試験への参加
次の基準のいずれかを満たす生体ドナー参加者は、この研究の対象外となります。
1.貧血、凝固障害などの病状、主任研究者の意見では、治験への安全な参加を妨げる
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：免疫抑制離脱（ISW）
プロトコールで定義されたアルゴリズムに従って段階的に免疫抑制を中止
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参加者は、肝機能検査（直接ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、およびガンマグルタミルトランスフェラーゼ）によって記録されるように、安定した肝機能の少なくとも3週間後にカルシニューリン阻害剤（CNI）の離脱を開始します。撤退。 CNIの離脱は、3週間間隔で8回行われ、その後の各減少は、前の3週間間隔にわたる肝機能検査に基づいています。 CNIとプレドニゾンの参加者は、2つの治療法から同時に離脱します。 参加者が CNI から正常に引き離された場合、非 CNI 離脱を開始します。 非 CNI 離脱には、それぞれ 6 週間にわたって約 50% の 2 回の減量が含まれ、その後、薬物は中止されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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免疫抑制による離脱が完了してから 52 週間後に操作上の許容範囲を達成した参加者の割合。
時間枠：免疫抑制剤の離脱開始からすべての免疫抑制剤の中止後52週間まで
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参加者は、登録以来拒絶の証拠なしに少なくとも52週間免疫抑制を中止し続け、組織学的安定性を示す免疫抑制離脱の完了後52週間で肝生検を受け、Banffグローバル評価基準ごとに拒絶反応がない場合、免疫抑制からの離脱に成功したと見なされます。 .
この生検は中央病理学者によって評価されます。
理由に関係なく、免疫抑制の中止を完了できなかった、または免疫抑制の中止が完了してから52週間後に生検を受けなかったすべての参加者は、失敗したと見なされます。
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免疫抑制剤の離脱開始からすべての免疫抑制剤の中止後52週間まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ドナー特異的アロAb (DSA) または新規抗ヒト白血球抗原ヒト白血球抗原 (HLA) 抗体を開発する参加者の割合
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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HLA は、免疫系の調節を担う細胞表面タンパク質をコードする遺伝子の複合体によって形成される分子です。
この分子は各個人に固有です。
HLA 分子はすべての細胞に存在し、免疫システムが自分の細胞と外来細胞 (病原体など) を区別するのを助ける役割を果たします。
しかし、私たちの免疫系が他の人からの HLA 分子に遭遇すると（妊娠中、輸血や移植後など）、これを異物として認識し、抗 HLA 抗体を生成する可能性があります。
これらの抗 HLA 抗体は、移植臓器の細胞を異物として認識し、免疫系の攻撃を引き起こすことで移植臓器に害を及ぼす可能性があります。
このエンドポイントでは、新しく開発されたドナー特異的抗体 (DSA) の開発に注目します。
DSA は、ドナー臓器に対して特異的な抗 HLA 抗体のサブセットです。
これらの抗 HLA 抗体は、クラス I とクラス II の 2 つのクラスに分類されます。
示されているデータはクラス II DSA のみです。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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急性拒絶反応、ステロイド抵抗性拒絶反応、慢性拒絶反応の発生率
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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発生率は、急性拒絶反応（バンフ基準による）、ステロイド抵抗性拒絶反応（抗体治療を必要とする拒絶反応）、および慢性拒絶反応（バンフ基準による）を有する参加者の割合として個別に測定されます。
エンドポイントは、両側の 95% 正確な二項信頼区間で要約されます。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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急性拒絶反応、ステロイド抵抗性拒絶反応、慢性拒絶反応の重症度
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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重症度は、肝生検の中央病理学的読取値に基づくバンフ全体評価グレードに基づいています。
個々の被験者については、最悪の重症度が報告されます。
急性拒絶反応は、軽度（一般に軽度で門脈腔内に限定される、少数の三徴候への拒絶浸潤）、中程度（三徴候の大部分またはすべてに拡大する拒絶浸潤）、または重度（大部分またはすべての三徴候に拡大する拒絶浸潤）に分類されます。門脈周囲領域への波及と、肝実質にまで広がり、静脈周囲肝細胞壊死を伴う中等度から重度の静脈周囲炎症を伴う三徴候）。
慢性拒絶反応は、早期（門脈路の 50% 未満における胆管の萎縮/喪失および泡沫細胞閉塞性動脈症）または後期（基準は初期だが門脈路の 50% を超える）に分類されます。
ステロイド耐性拒絶反応は常に重度であると考えられます。
エンドポイントは、両側の 95% 正確な二項信頼区間で要約されます。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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急性拒絶反応、ステロイド抵抗性拒絶反応、慢性拒絶反応のタイミング
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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時間は、免疫抑制解除の開始から、拒絶反応を示す最初の生検の時点までの時間（日数）として測定される（バンフ基準による）。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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寛容患者と非寛容患者における移植片線維症の発生率。
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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肝臓の線維化は、肝臓内に瘢痕組織が過剰に蓄積して形成されることです。
移植片の線維化は、ISHAK スケールと肝生検による同種肝線維症スコア (LAFSc) の 2 つの方法で測定されました。
どちらのスケールも 0 ～ 6 の範囲であり、スコアが高いほど、より重度の線維症を示します。
免疫抑制解除の開始後、最後に利用可能な生検でスコアが2以上の場合、対象は移植片線維症を患っているとみなされる。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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寛容患者と非寛容患者における移植片線維症の進行
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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肝臓の線維化は、肝臓内に瘢痕組織が過剰に蓄積して形成されることです。
移植片の線維化は、ISHAK スケールと肝生検による同種肝線維症スコア (LAFSc) の 2 つの方法で測定されました。
どちらのスケールも 0 ～ 6 の範囲であり、スコアが高いほど、より重度の線維症を示します。
進行は、最終的な利用可能な生検スコアからベースライン生検スコアを引いたものとして計算されました。
正の値は線維症の悪化を示します。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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移植片喪失の発生率
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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提供された肝臓を除去する必要があり、参加者が別のドナーの肝臓で再移植される場合、または参加者が再移植の対象にリストされている場合、参加者は移植片喪失があると見なされます。
エンドポイントは、両側の 95% 正確な二項信頼区間で要約されます。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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全死因死亡の発生率
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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この数字は、原因に関係なく、研究期間中に観察されたすべての参加者すべての死亡を反映しています。
エンドポイントは、両側の 95% 正確な二項信頼区間で要約されます。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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研究関連のSAEの発生率
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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有害事象が以下のいずれかを引き起こす場合、重篤な有害事象 (SAE) とみなされます: 死亡、生命を脅かす、入院または既存の入院の延長、通常の生活機能を遂行するための持続的または重大な無能力または変電所の混乱、先天性異常、先天異常、または重要な医療事故。
医療モニターが、少なくとも研究介入/処置（免疫抑制の中止、採血、肝生検）のいずれかに関連している可能性がある、または確実に関連していると判断した場合、そのイベントは研究に関連しているとみなされます。
エンドポイントは、両側の 95% 正確な二項信頼区間で要約されます。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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免疫抑制離脱完了後 3 年間で拒絶反応を起こしていない、手術的に寛容な被験者の割合。
時間枠：免疫抑制離脱の開始から免疫抑制離脱完了後 3 年まで。
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参加者は、登録以来拒絶反応の証拠がなく少なくとも 52 週間免疫抑制を中止し続け、免疫抑制解除完了後 52 週間で肝生検を受け、組織学的安定性とバンフ総合評価基準（評価基準による拒絶反応の欠如）が証明された場合に、機能的に寛容であるとみなされます。中央病理学者による）。
この数字は、免疫抑制解除完了後 3 年間、バンフの総合評価基準 (中央病理学者による評価) に従って拒絶反応がないことを示し続けた参加者を反映しています。
エンドポイントは、両側の 95% 正確な二項信頼区間で要約されます。
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免疫抑制離脱の開始から免疫抑制離脱完了後 3 年まで。
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免疫抑制離脱完了後1年、2年、3年後の寛容参加者と非寛容参加者における腎機能の変化（CKD-EPIクレアチン方程式2021によって計算された推定GFRとして定義）。
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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糸球体濾過率 (GFR) は腎機能の尺度であり、腎臓病の段階を決定するのに役立ちます。
15 未満の値は腎不全を示し、15 ～ 29 は重度の腎機能喪失を示し、30 ～ 44 は中等度から重度の腎機能喪失を示し、45 ～ 59 は軽度から中等度の腎機能喪失を示し、60 ～ 89 は軽度の腎機能喪失を示します。 90 以上は正常な腎機能を示します。
慢性腎臓病疫学共同研究 (CKD-EPI) によって開発された方程式は、血清クレアチニンから GFR を推定するために使用されます。
ベースライン値は、免疫抑制解除の開始直前に収集された値として選択されました。
1 年目、2 年目、および 3 年の値は、予想日から 2 か月以内の最も近い値です。
変化は、1、2、または 3 年の値からベースラインを引いたものとして計算されました。
正の値は腎機能の増加を示します。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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NIDDK肝移植データベースQOLによって測定された、寛容参加者と非寛容参加者、およびベースラインと研究参加終了時の全参加者における生活の質の変化。
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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NIDDK 肝移植データベース QoF フォームは、患者が報告する患者の健康状態に関する調査です。
アンケートは 5 つの領域にまとめられています。疾患の尺度 (0 ～ 21 の範囲で、より高いスコアは質の低下を示します)、心理的状態 (0 ～ 5 の範囲で、より高いスコアは質の悪化を示します)、個人的機能 (0 ～ 4 の範囲で、質が低いことを示します)より高いスコアはより良い品質を示します）、社会的および役割機能（より高いスコアはより良い品質を示します0から20の範囲です）、および一般的な健康認識（より高いスコアはより良い品質を示します）。
変化は、中止の開始時に完了したアンケートと、研究参加の終了に最も近い時点で完了したアンケートとの差として計算されました。
この変化は、耐性のある被験者と非耐性の被験者について個別に計算されました。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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寛容参加者と非寛容参加者、およびベースラインと研究参加終了時の全参加者におけるSF-36の変化。
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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SF-36 は、患者が報告する患者の健康状態に関する調査です。
8 つの異なるスケールがあり、精神コンポーネント スコアと身体コンポーネント スコアの 2 つの要約スコアに要約できます。
各スコアの範囲は 0 ～ 100 で、スコアが高いほど生活の質が高いことを示します。
変化は、中止の開始時に完了したアンケートと、研究参加の終了に最も近い時点で完了したアンケートとの差として計算されました。
この変化は、耐性のある被験者と非耐性の被験者について個別に計算されました。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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操作許容誤差に関する以下のパラメータの予測値: 移植後の時間。
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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移植後の時間は、移植から登録までの時間として計算されます。
参加者は、登録以来拒絶反応の証拠がなく少なくとも 52 週間免疫抑制を中止し続け、免疫抑制解除完了後 52 週間で肝生検を受け、組織学的安定性とバンフ総合評価基準（評価基準による拒絶反応の欠如）が証明された場合に、機能的に寛容であるとみなされます。中央病理学者による）。
オッズ比と対応する 95% 信頼区間が表示されます。
オッズ比は、移植後の時間の増加ごとに手術耐性が達成される確率を表します。
オッズ比が 1 より大きい場合は、係数が増加するにつれて、運用上の許容差が発生する可能性が高くなることを意味します。
一方、1 未満の場合は、動作上の許容誤差が発生する可能性が低くなります。
信頼区間には 1 が含まれているため、対応する係数が増加しても、許容誤差の可能性は変化しないことを意味します。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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予測値と、運用耐性に関する次のパラメーターの相関値: 受信者の年齢。
時間枠：免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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受給年齢は入学時の年齢となります。
参加者は、登録以来拒絶反応の証拠がなく少なくとも 52 週間免疫抑制を中止し続け、免疫抑制解除完了後 52 週間で肝生検を受け、組織学的安定性とバンフ総合評価基準（評価基準による拒絶反応の欠如）が証明された場合に、機能的に寛容であるとみなされます。中央病理学者による）。
オッズ比と対応する 95% 信頼区間が表示されます。
オッズ比は、レシピエントの年齢が 1 年増加するごとに手術耐性が達成される確率を表します。
オッズ比が 1 より大きい場合は、係数が増加するにつれて、運用上の許容差が発生する可能性が高くなることを意味します。
一方、1 未満の場合は、動作上の許容誤差が発生する可能性が低くなります。
信頼区間には 1 が含まれているため、対応する係数が増加しても、許容誤差の可能性は変化しないことを意味します。
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免疫抑制離脱の開始から研究完了まで、最長 4.5 年。
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- スタディチェア：James F. Markmann, MD, PhD、Massachusetts General Hospital: Transplantation
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2015年12月15日
一次修了 (実際)
2020年2月10日
研究の完了 (実際)
2022年7月8日
試験登録日
最初に提出
2015年8月21日
QC基準を満たした最初の提出物
2015年8月25日
最初の投稿 (推定)
2015年8月26日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2023年9月14日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2023年9月8日
最終確認日
2023年9月1日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- DAIT ITN056ST
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
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