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评估供体特异性免疫衰老和衰竭作为肝移植后耐受性的生物标志物 (OPTIMAL)

2023年9月8日 更新者：National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

评估供体特异性免疫衰老和衰竭作为成人肝移植后手术耐受性的生物标志物 (ITN056ST)

本研究的主要目的是确定免疫衰老或衰竭的外周血或移植淋巴细胞表型在操作耐受和非耐受肝同种异体移植受者之间是否不同。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

接受肝移植的人必须终生服用抗排斥药物（免疫抑制）。 如果他们停止，他们的免疫系统可能会排斥移植的肝脏。 所有抗排斥药物都有副作用。 由于抗排斥药物的副作用，移植研究的一个重要目标是让人们在不长期使用抗排斥药物的情况下接受移植的器官。 这叫做宽容。 在这项研究中，接受肝移植的参与者的抗排斥药物会在一段时间内逐渐减少，然后停用。 该研究称此为“免疫抑制戒断”。

这项研究的目的是了解有多少人在免疫抑制停药后会产生耐受性。 研究人员还想知道是否有血液或肝活检可以帮助移植医生在未来预测接受肝移植的人减少或停止抗排斥药物是否安全。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

100

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • San Francisco、California、美国、94143
        • University of California, San Francisco Medical Center
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • Northwestern University Feinberg School of Medicine
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • Massachusetts General Hospital
    • New York
      • New York、New York、美国、10032
        • Columbia University Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • Hospital of the University of Pennsylvania
      • Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15213
        • University of Pittsburgh Medical Center
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75246
        • Baylor University Medical Center at Dallas

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

接受者参与者必须满足以下所有条件才有资格参加这项研究：

  1. 筛选时：

    • 18 至 50 岁和移植后 6 年以上或
    • 大于 50 岁且移植后 3 年以上
  2. 死者或活体肝移植的接受者。 接受活体供体移植的人必须有一位也愿意参加的供体
  3. 仅限单一器官移植的接受者

  4. 必须根据中心病理读数进行筛查性肝活检，该活检符合以下标准：

    • 优选不存在门静脉炎症和界面活动，但可能存在最小至局灶性轻度门静脉单核细胞炎症。 界面坏死性炎症活动不存在或模棱两可/极小，如果存在，则涉及少数门静脉，通常与纤维化无关
    • 小静脉周围炎症阴性
    • 除非有替代的非免疫学解释（例如 胆管狭窄）
    • 纤维化（如果存在）总体上应该是轻度的，并且门静脉桥接应该非常罕见。 根据 Banff 标准，静脉周围和窦周围纤维化不应超过轻度
    • 闭塞性或泡沫细胞动脉病的结果为阴性
  5. 肝功能检查（直接胆红素、谷丙转氨酶 (ALT)）低于正常上限 (ULN) 的两倍。 肝功能测试的 ULN 值将由第 18 版哈里森内科医学原理的范围定义

  6. 接受基于钙调磷酸酶抑制剂 (CNI) 的维持性免疫抑制。 参与者还可以同时收到：

    • 低剂量霉酚酸酯（MMF ≤ 1500 mg/d）或霉酚酸（≤ 1080 mg/d），或
    • 泼尼松每天 ≤ 7.5 mg，或等效的皮质类固醇
  7. 签署知情同意书的能力

活体供体参与者必须满足以下所有条件才有资格参加本研究：

  1. 筛选时：≥18岁
  2. 登记接受者参与者的同种异体肝脏移植活体供体
  3. 签署知情同意书的能力
  4. 愿意捐献适当的生物样本

排除标准：

符合以下任何条件的接受者参与者将不符合本研究的资格：

  1. 丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史（定义为 HCV 抗体检测呈阳性）
  2. 人类免疫缺陷病毒 HIV-1/2 抗原抗体免疫检测阳性
  3. HBV 表面抗原或 HBV-DNA 血清阳性
  4. 免疫介导性肝病史，不宜停用免疫抑制药物（自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化）
  5. 任何与可能需要全身皮质类固醇给药相关的医学病症，例如反应性气道疾病

  6. 前瞻性基线肝活检显示以下任何一项：（参见接受者纳入标准#4）

    • 根据班夫全球评估标准的急性排斥反应
    • 根据班夫全球评估标准的早期或晚期慢性排斥反应
    • 根据 Banff 2012 标准，炎症活动和/或纤维化超过允许标准
    • 任何其他可能使参与试验不安全的组织学发现。 资格将由中央活检读数的结果决定
  7. 筛选前 52 周内被拒绝
  8. 通过 CKD-EPI 方法计算的估计肾小球滤过率 (GFR) <40 ml/min（如果发生排斥反应并需要高水平的 CNI，以减轻肾衰竭恶化的风险）
  9. 需要至少 1 周不能安全停用的慢性抗凝药才能安全地进行肝活检
  10. 未采用有效避孕方法的孕妇和育龄妇女
  11. 当前的药物或酒精依赖
  12. 无法遵守研究访视时间表和要求的评估，包括频繁的肝功能监测和方案活检
  13. 无法遵守研究指导治疗
  14. 主要研究者认为会干扰安全完成试验的任何医疗状况
  15. 筛选前4周内参加过另一项介入临床试验

符合以下任何条件的活体捐赠者参与者将不符合本研究的资格：

1. 主要研究者认为会干扰安全参与试验的任何医疗状况，例如贫血、凝血障碍等

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
其他：免疫抑制戒断 (ISW)
根据方案定义的算法逐步停用免疫抑制
生物：免疫抑制戒断

参与者将在肝功能稳定至少 3 周后开始钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 戒断，肝功能测试（直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶）记录在之前的 3 周内至少间隔 1 周退出。

CNI 停药将发生在八个 3 周的时间间隔内，每次随后的减少都基于之前 3 周时间间隔内的肝功能测试。

CNI 和泼尼松的参与者将同时退出这两种疗法。

如果参与者成功脱离 CNI，他们将发起非 CNI 退出。 非 CNI 停药包括两次剂量减少，每次减少约 50%，每次减少 6 周，之后将停药。

其他名称：
  • ISW

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
完成免疫抑制撤药后 52 周达到操作耐受性的参与者百分比。
大体时间：从开始免疫抑制撤药到停止所有免疫抑制后 52 周
如果参与者在入组后保持免疫抑制至少 52 周且没有排斥证据，并且在完成免疫抑制退出后 52 周进行肝活检，证明组织学稳定且没有按照班夫全球评估标准排斥，则参与者被视为成功退出免疫抑制. 该活组织检查由中心病理学家评估。 所有未能完成免疫抑制撤药的参与者，无论出于何种原因，或在免疫抑制撤药完成后 52 周未能进行活检，将被视为失败。
从开始免疫抑制撤药到停止所有免疫抑制后 52 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
开发供体特异性同种抗体 (DSA) 或从头抗人类白细胞抗原人类白细胞抗原 (HLA) 抗体的参与者比例
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
HLA 是由基因复合体形成的分子，这些基因编码负责调节免疫系统的细胞表面蛋白。 这种分子对于每个人来说都是独一无二的。 HLA 分子存在于所有细胞中，负责帮助免疫系统区分自身细胞和外来细胞（如病原体）。 然而，当我们的免疫系统遇到来自另一个个体的 HLA 分子时（例如在怀孕期间、输血或移植后），它会将其识别为外来分子，并可以产生抗 HLA 抗体。 这些抗 HLA 抗体可能会将移植器官的细胞识别为外来细胞，从而引发免疫系统的攻击，从而对移植器官造成伤害。 该终点着眼于新开发的供体特异性抗体（DSA）的开发。 DSA 是抗 HLA 抗体的一个子集，对供体器官具有特异性。 这些抗HLA抗体分为两类——I类和II类。 显示的数据仅适用于 II 类 DSA。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
急性排斥、类固醇抵抗性排斥和慢性排斥的发生率
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
发生率将分别衡量为患有急性排斥反应（根据班夫标准）、类固醇抗性排斥反应（需要抗体治疗的排斥反应）和慢性排斥反应（根据班夫标准）的参与者的比例。 终点以双边、95% 精确的二项式置信区间进行总结。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
急性排斥、类固醇抵抗性排斥和慢性排斥的严重程度
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
严重程度基于根据肝活检中央病理读数的班夫全球评估等级。 对于个别受试者，报告最严重的严重程度。 急性排斥反应分为轻度（少数三联征中的排斥浸润，通常是轻微的并局限于汇管空间内）、中度（排斥浸润扩大了大部分或全部三联征）或重度（排斥渗透扩大了大部分或全部三联征）。三联征，溢出到门静脉周围区域，中度至重度小静脉周围炎症延伸到肝实质，并与小静脉周围肝细胞坏死相关）。 慢性排斥反应分为早期（<50% 汇管束中的胆管萎缩/丢失和泡沫细胞闭塞性动脉病）或晚期（早期标准，但 >50% 的汇管束中）。 类固醇抵抗性排斥反应始终被认为是严重的。 终点以双边、95% 精确的二项式置信区间进行总结。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
急性排斥、类固醇抗性排斥和慢性排斥的发生时机
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
时间测量为从开始免疫抑制撤药到第一次活检显示排斥反应的时间（以天为单位）（根据班夫标准）。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
耐受患者与非耐受患者的移植物纤维化发生率。
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
肝脏纤维化是肝脏中疤痕组织过度堆积的形成。 移植物纤维化通过 ISHAK 量表和通过肝活检通过同种异体移植物肝纤维化评分 (LAFSc) 两种方式进行测量。 两个量表的范围都是从 0 到 6，分数越高表明纤维化越严重。 如果在开始免疫抑制撤药后最后一次可用的活检中得分大于或等于2，则受试者被认为患有移植物纤维化。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
耐受与非耐受患者的移植物纤维化进展
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
肝脏纤维化是肝脏中疤痕组织过度堆积的形成。 移植物纤维化通过 ISHAK 量表和通过肝活检通过同种异体移植物肝纤维化评分 (LAFSc) 两种方式进行测量。 两个量表的范围都是从 0 到 6，分数越高表明纤维化越严重。 进展计算为最终可用活检评分减去基线活检评分。 正值表示纤维化恶化。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
移植物丢失的发生率
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
当需要切除捐献的肝脏并且用另一个供体肝脏重新移植参与者或将参与者列入重新移植名单时，则认为参与者患有移植物损失。 终点将用双边、95% 精确的二项式置信区间进行总结。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
全因死亡率的发生率
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
这个数字反映了研究期间所有参与者观察到的所有死亡，无论原因如何。 终点将用双边、95% 精确的二项式置信区间进行总结。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
研究相关 SAE 的发生率
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
如果不良事件导致以下任何一种情况，则被视为严重不良事件 (SAE)：死亡、危及生命、住院或现有住院时间延长、持续或严重丧失正常生活功能或变电站中断、先天性异常或出生缺陷，或重要的医疗事件。 如果医学监测员认为该事件至少可能或肯定与任何研究干预/程序（免疫抑制撤药、抽血或肝活检）相关，则该事件被视为与研究相关。 终点将用双边、95% 精确的二项式置信区间进行总结。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
完成免疫抑制撤药后 3 年内仍未发生排斥反应的手术耐受受试者的比例。
大体时间：从开始免疫抑制戒断到完成免疫抑制戒断后 3 年。
如果参与者自入组后至少 52 周未使用免疫抑制且没有排斥证据，并且在完成免疫抑制撤药后 52 周进行肝活检，证明组织学稳定性并且根据班夫全球评估标准没有排斥反应，则被认为具有操作耐受性（根据班夫全球评估标准评估）由中央病理学家）。 这一数字反映了在完成免疫抑制撤药后 3 年内，根据班夫全球评估标准（由中央病理学家评估）继续表现出不存在排斥反应的参与者。 终点将用双边、95% 精确的二项式置信区间进行总结。
从开始免疫抑制戒断到完成免疫抑制戒断后 3 年。
耐受与非耐受参与者在完成免疫抑制撤药后 1、2 和 3 年的肾功能变化（定义为根据 CKD-EPI 肌酸方程 2021 计算的估计 GFR）。
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
肾小球滤过率 (GFR) 是衡量肾功能的指标，有助于确定肾脏疾病的阶段。 数值小于15表示肾功能衰竭，15至29表示肾功能严重丧失，30至44表示肾功能中度至重度丧失，45至59表示肾功能轻度至中度丧失，60至89表示肾功能轻度丧失肾功能正常，90以上表明肾功能正常。 慢性肾脏病流行病学协作组织 (CKD-EPI) 开发的方程用于根据血清肌酐估算 GFR。 选择基线值作为在开始免疫抑制撤药之前立即收集的值。 第 1 年、第 2 年和第 3 年的值是最接近预期日期并在 2 个月内的值。 变化计算为第 1 年、第 2 年或第 3 年的值减去基线。 正值表示肾功能增强。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
根据 NIDDK 肝移植数据库生活质量表测量，耐受参与者与非耐受参与者以及所有基线参与者与研究结束时生活质量的变化。
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
NIDDK 肝移植数据库生活质量表是一项由患者报告的患者健康状况调查。 问卷分为五个领域：疾病测量（0-21分，分数越高，质量越差）、心理状态（0-5分，分数越高，质量越差）、个人功能（0-4分，质量越差）。得分越高表明质量越好）、社会和角色功能（范围从 0 到 20，得分越高表明质量越差）以及一般健康认知（范围从 0 到 10，得分越高表明质量越好）。 变化计算为退出开始时完成的调查问卷与最接近研究参与结束时完成的调查问卷之间的差异。 这种变化是针对耐受和非耐受受试者分别计算的。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
耐受参与者与非耐受参与者以及基线时所有参与者与研究结束时的 SF-36 变化。
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
SF-36 是一项由患者报告的患者健康调查。 有八种不同的量表，可以概括为两种汇总分数——心理成分分数和身体成分分数。 每个分数范围为0-100，分数越高表明生活质量越好。 变化计算为退出开始时完成的调查问卷与最接近研究参与结束时完成的调查问卷之间的差异。 这种变化是针对耐受和非耐受受试者分别计算的。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
以下参数对于操作耐受性的预测值：移植后时间。
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
移植后时间计算为从移植到入组的时间（以年为单位）。 如果参与者自入组后至少 52 周未使用免疫抑制且没有排斥证据，并且在完成免疫抑制撤药后 52 周进行肝活检，证明组织学稳定性并且根据班夫全球评估标准没有排斥反应，则被认为具有操作耐受性（根据班夫全球评估标准评估）由中央病理学家）。 给出了比值比和相应的 95% 置信区间。 优势比代表移植后每年增加的时间实现操作耐受性的概率。 优势比大于 1 意味着随着因子增加，更可能出现操作容差。 而小于 1 意味着不太可能发生操作容差。 由于置信区间包含 1，这意味着随着相应因子的增加，容忍的可能性不会改变。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
以下参数与操作耐受性相关的预测值和相关值：接受者年龄。
大体时间：从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。
接收者年龄是注册时的年龄。 如果参与者自入组后至少 52 周未使用免疫抑制且没有排斥证据，并且在完成免疫抑制撤药后 52 周进行肝活检，证明组织学稳定性并且根据班夫全球评估标准没有排斥反应，则被认为具有操作耐受性（根据班夫全球评估标准评估）由中央病理学家）。 给出了比值比和相应的 95% 置信区间。 比值比代表受赠者年龄每年增加达到操作耐受性的概率。 优势比大于 1 意味着随着因子增加，更可能出现操作容差。 而小于 1 意味着不太可能发生操作容差。 由于置信区间包含 1，这意味着随着相应因子的增加，容忍的可能性不会改变。
从开始停止免疫抑制到研究完成，长达 4.5 年。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

合作者

PPD
Rho Federal Systems Division, Inc.
Immune Tolerance Network (ITN)

调查人员

  • 学习椅：James F. Markmann, MD, PhD、Massachusetts General Hospital: Transplantation

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年12月15日

初级完成 (实际的)

2020年2月10日

研究完成 (实际的)

2022年7月8日

研究注册日期

首次提交

2015年8月21日

首先提交符合 QC 标准的

2015年8月25日

首次发布 (估计的)

2015年8月26日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年9月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年9月8日

最后验证

2023年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他研究编号

  • DAIT ITN056ST

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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