MDS および AML 患者における遺伝子改変 WT1 TCR 療法の第 I/II 相試験
低メチル化剤治療後にIWG反応を達成または維持できなかった骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）患者における遺伝子改変WT1 TCR治療の安全性と有効性に関する単一アーム第I / II相研究
これは、骨髄異形成症候群 (MDS) および急性骨髄性白血病 (AML) 患者における遺伝子改変 WT1 TCR 療法の安全性、臨床的有効性、および実現可能性を判断するための第 I/II 相試験です。
患者の白血球 (T 細胞) は、異常に高いレベルで存在する WT1 (ウィルムス腫瘍 1) と呼ばれるタンパク質の断片を認識できる新しい T 細胞受容体 (TCR) を作成できるようにする遺伝子を導入することによって変更されます。骨髄異形成および白血病細胞の表面。
この試験では、低メチル化剤治療後にIWG定義の応答を達成または維持できなかったヒト白血球抗原A2（HLA-A * 0201）組織タイプの約25人の参加者が募集されます。
調査の概要
詳細な説明
これは、遺伝子改変 WT1 TCR 療法の安全性、臨床的有効性、および実現可能性を判断するための第 I/II 相試験です。 インフォームドコンセントの提供に続いて、各被験者は、HLA-A * 0201スクリーニング（まだ文書化されていない場合）および骨髄吸引物/生検（BMA）を含むスクリーニング評価を受け、被験者の適格性を判断します。
被験者は、スクリーニングから14日以内に白血球アフェレーシスを受けます。
WT1 TCR形質導入T細胞の製造が成功したことがスポンサーによって確認されると、各被験者は、フルダラビン×5日間30mg/m2の静脈内（iv）およびメチルプレドニゾロン×1日500mgからなる5日間のリンパ除去コンディショニングレジメンを投与されます。静脈内 コンディショニングレジメンが完了すると、被験者は WT1 TCR 形質導入 T 細胞の 2 x 107/kg 以下の注入を受け、続いて毎日 IL-2 皮下注射 (1 x 106 単位/m2 皮下 (s.c.) od) を 5 分間受けます。日々。
注入後 3 か月で IWG の反応が報告されなかった場合 (1 つ以上の基準が満たされた場合)、治験責任医師と治験依頼者の両方が同意した場合、被験者は WT1 TCR 形質導入 T 細胞の再注入を提案されます。
注入後、被験者は集中的な外来フォローアップ期間に入り、急性合併症や毒性を観察します。 その後、被験者は、最初の6か月間、定期的な安全性および疾患反応評価を含む臨床評価のために、クリニックで毎月追跡されます。 すべての被験者は、最低12か月間追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Bristol、イギリス、BS2 8ED
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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Leeds、イギリス、LS2 9LN
- The Leeds Teaching Hospitals Nhs Trust
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London、イギリス、NW1 2PG
- University College London Hospitals NHS Trust
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Dresden、ドイツ、01307
- Uniklinikum Dresden
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Brugge、ベルギー、B-8000
- AZ St Jan Brugge-Oostende AV
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Leuven、ベルギー、B - 3000
- UZ Leuven
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
主な参加基準:
- この試験では、低メチル化剤療法（アザシチジンの少なくとも 6 サイクルまたはデシタビンの 4 サイクル）を受けた MDS または AML の被験者を募集します。
- 再発、初期の IWG 対応を維持できないと定義される
また
• 安定、IWG の対応に失敗したと定義
併用レジメンの一部として低メチル化剤療法を受けた被験者は、スポンサーとの協議後に適格となる場合があります。
-次のいずれかの診断を受けた18歳以上の被験者：
IPSS が中間の -2、または高く、次の FAB タイプのいずれかである MDS:
- 過剰な芽球を伴う不応性貧血 (RAEB)
- -少なくとも10％の骨髄芽球を伴う慢性骨髄単球性白血病（CMML）（WHO CMML II）または
- AML（WHO分類2008改訂による診断）
- -記録されたHLA-A * 0201陽性血清型を持つ被験者
- 骨髄芽球が30%未満の被験者
- 疾患が再発した被験者は、末梢芽球が 5% 未満でなければなりません
- -安定した疾患の被験者は、末梢芽球が10％未満でなければなりません
- -低メチル化剤治療の開始からスクリーニング日までの骨髄芽球数が2倍未満の被験者
- -被験者は、アザシチジンまたはデシタビン療法の完了から最短28日以内、最長90日以内にスクリーニング1の訪問を完了します。 90 日間のウィンドウを超えた被験者は、スポンサーとの協議後に適格となる場合があります。
- -ECOGステータスが0、1、または2の被験者
- -少なくとも1つの血球減少症（ANC <1000 /μL、血小板数<75,000 /μL、Hgb <11g / dLまたはRBC輸血依存）を有する被験者
主な除外基準:
アザシチジン治療後の改善または分子反応
- 白血球数が 13 x 109/L を超える CMML 患者
- 急性前骨髄球性白血病（FAB M3分類）
- コントロールされていない併発疾患
- -基底細胞または扁平上皮皮膚がんまたは子宮頸部または乳房の上皮内がんを除く活動性悪性腫瘍
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、C型肝炎ウイルス（HCV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）の既知の病歴、またはヒトTリンパ球ウイルス（HTLV）または梅毒に陽性。 •活動性の自己免疫疾患
- -前治療化学療法後の臨床的に重大な非血液毒性 有害事象の共通用語基準（CTCAE）（v 4.0）ごとにグレード1を超える
- -血液透析または腹膜透析が必要な被験者
- 妊娠中および授乳中の女性
- -スクリーニング時および試験全体で適切な避妊予防策を使用したくない、または使用できない被験者
- -スクリーニング前の過去28日以内に完全な回復なしに大手術を受けた被験者
- -シクロホスファミド、フルダラビン、メチルプレドニゾロンまたはIL-2（インターロイキン-2）に対する既知の過敏症のある被験者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：遺伝子改変WT1 TCR形質導入T細胞
バルク WT1 TCR 形質導入 T 細胞 (≤ 2 x 107/kg) の単回投与は、プロトコルで指定されたリンパ球除去コンディショニング レジメンに従って静脈内 (i.v.) 投与されます。
さらに、ATIMP の注入後、毎日の IL-2 皮下注射 (1x106 単位/m2 皮下 (s.c.)) を 5 日間、各被験者に同時に投与します。
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遺伝子治療：静脈内注入により投与された自家WT1 TCR形質導入T細胞
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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予想外の重篤な有害反応の疑い（SUSARS）によって測定される、遺伝子改変WT1 TCR T細胞療法後の安全性
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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遺伝子改変WT1 TCR T細胞療法後に1つ以上のIWG応答基準を達成した被験者の割合
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床検査パラメータと有害事象によって測定された遺伝子改変WT1 TCR療法の安全性と忍容性
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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血液学的改善、全体的な寛解率、骨髄の寛解、細胞遺伝学的反応、分子反応、疾患の安定、AML の形質転換、無増悪、無イベントおよび全生存によって測定される WT1 TCR 療法の有効性
時間枠：12ヶ月
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血液学的反応（末梢血）：血液学的反応は、血液学の結果と、被験者に与えられたRBC /血小板輸血の数に関するデータの取得によって評価されます。 骨髄反応: 骨髄吸引物および/または生検形態の結果が記録され、末梢血反応と組み合わせて骨髄反応が評価されます。 分子応答：分子プロファイル評価は、試験中に得られた骨髄吸引物/生検で行われます。 疾患反応：治験責任医師は、骨髄芽球数および末梢血評価に基づいて、WT1形質導入T細胞の投与に対する反応（CR、PR、病態安定（SD）、PD/TF）を決定します。 被験者の疾患イベント、進行および生存は、治験責任医師によってレビュー、評価、および記録されます。 |
12ヶ月
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骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）の被験者における遺伝子改変WT1 TCR療法の技術的実現可能性。
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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WT1 TCR形質導入T細胞の持続性
時間枠：12ヶ月
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Vβ2.1および四量体染色およびVβ2.1およびTCRベクターフラグメントのPCRによる、注入されたWT1 TCR形質導入T細胞の持続性。
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12ヶ月
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WT1 TCR形質導入T細胞の機能と表現型
時間枠：12ヶ月
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機能は、HLA-A*201対立遺伝子およびWT1を発現する標的細胞に応答した抗原特異的細胞内サイトカイン産生を測定することによって評価されます。
表面分化と記憶表現型は、マルチパラメーター フローサイトメトリーを使用して決定されます。
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12ヶ月
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AML/MDS 細胞における WT1 転写産物解析
時間枠：12ヶ月
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WT1の過剰発現は、末梢血およびBMAサンプルの疾患モニタリングの尺度として使用されます。
RT-qPCR は、WT1 トラン スクリプトを検出するために使用されます。
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12ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Emma Morris, MD、University College London Hospitals
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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