Vaiheen I/II tutkimus geenimodifioidusta WT1 TCR -hoidosta MDS- ja AML-potilailla
Yksihaarainen vaihe I/II tutkimus geenimuunnellun WT1 TCR -hoidon turvallisuudesta ja tehokkuudesta potilailla, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myeloidinen leukemia (AML), jotka eivät ole saavuttaneet tai säilyttäneet IWG-vastetta hypometyloivan aineen hoidon jälkeen
Tämä on vaiheen I/II tutkimus, jossa määritetään geenimodifioidun WT1-TCR-hoidon turvallisuus, kliininen teho ja toteutettavuus potilailla, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) ja akuutti myelooinen leukemia (AML).
Potilaan valkosoluja (T-soluja) muutetaan siirtämällä geeni, jonka avulla he voivat valmistaa uuden T-solureseptorin (TCR), joka pystyy tunnistamaan WT1-nimisen proteiinin (Wilmsin tuumori 1) fragmentteja, joita esiintyy epätavallisen korkeina pitoisuuksina. myelodysplastisten ja leukeemisten solujen pinnalla.
Tähän tutkimukseen rekrytoidaan noin 25 osallistujaa, joilla on ihmisen leukosyyttiantigeeni A2 (HLA-A*0201) kudostyyppi ja jotka eivät ole saavuttaneet tai säilyttäneet IWG:n määrittämää vastetta hypometyloivan aineen hoidon jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on vaiheen I/II tutkimus, jossa määritetään geenimuunnelman WT1 TCR -hoidon turvallisuus, kliininen teho ja toteutettavuus. Tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen jokaiselle koehenkilölle tehdään seulontaarvioinnit, mukaan lukien HLA-A*0201-seulonta (jos sitä ei ole jo dokumentoitu) ja luuytimen aspiraatti/biopsia (BMA) tutkittavan soveltuvuuden määrittämiseksi tutkimukseen.
Koehenkilöille tehdään leukafereesi 14 päivän kuluessa seulonnasta.
Kun sponsori on vahvistanut WT1 TCR-transdusoitujen T-solujen onnistuneen valmistuksen, kullekin kohteelle annetaan lymfodepletiivistä hoito-ohjelmaa viiden päivän ajan, joka koostuu fludarabiinista x 5 päivää 30 mg/m2 suonensisäisesti (i.v.) ja metyyliprednisolonia x 1 päivä 500 mg i.v. Kun hoito-ohjelma on saatu päätökseen, kohteet saavat WT1 TCR-transdusoitujen T-solujen infuusion ≤ 2 x 107/kg, minkä jälkeen päivittäinen ihonalainen IL-2-injektio (1 x 106 yksikköä/m2 ihonalaisesti (s.c.) od) 5 vuorokauden ajan päivää.
Jos IWG-vastetta ei ole raportoitu (yksi tai useampi kriteeri täyttyy) 3 kuukauden kuluttua infuusion jälkeen, niin tutkijan ja sponsorin suostumuksella koehenkilölle tarjotaan toistuva WT1 TCR-transdusoitujen T-solujen infuusio.
Infuusion jälkeen koehenkilöt siirtyvät intensiiviseen avohoitoseurantajaksoon tarkkaillakseen heitä mahdollisten akuuttien komplikaatioiden ja toksisuuksien varalta. Potilaita seurataan sitten kuukausittain klinikalla ensimmäisten kuuden kuukauden ajan rutiininomaisten turvallisuus- ja kliinisten arvioiden tekemiseksi, mukaan lukien taudin vasteen arvioinnit. Kaikkia aiheita seurataan vähintään 12 kuukauden ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Brugge, Belgia, B-8000
- AZ St Jan Brugge-Oostende AV
-
Leuven, Belgia, B - 3000
- UZ Leuven
-
-
-
-
-
Dresden, Saksa, 01307
- Uniklinikum Dresden
-
-
-
-
-
Bristol, Yhdistynyt kuningaskunta, BS2 8ED
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
-
Leeds, Yhdistynyt kuningaskunta, LS2 9LN
- The Leeds Teaching Hospitals Nhs Trust
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, NW1 2PG
- University College London Hospitals NHS Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Tärkeimmät osallistumiskriteerit:
- Kokeeseen värvätään MDS- tai AML-potilaita, jotka ovat saaneet hypometyloivaa lääkehoitoa (vähintään 6 sykliä atsasitidiinia tai 4 sykliä desitabiinia) ja ovat JOKO:
- Relapsoitunut, määritellään epäonnistuneena alkuperäisen IWG-vasteen ylläpitämisessä
TAI
• Vakaa, määritelty IWG-vasteen saavuttamatta jättämiseksi
Potilaat, jotka ovat saaneet hypometyloivaa lääkehoitoa osana yhdistelmähoitoa, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan sponsorin kanssa.
18-vuotiaat tai sitä vanhemmat henkilöt, joilla on diagnoosi: JOKO:
MDS, jonka IPSS on keskitason -2 tai korkea ja jolla on jokin seuraavista FAB-tyypeistä:
- Refractory anemia, jossa on ylimääräisiä blasteja (RAEB)
- Krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), jossa on vähintään 10 % luuydinblasteja (WHO CMML II) TAI
- AML (diagnosoitu WHO:n luokituksen 2008 tarkistuksen mukaan)
- Koehenkilöt, joilla on dokumentoitu HLA-A*0201-positiivinen serotyyppi
- Koehenkilöt, joilla on alle 30 prosenttia luuydinräjähdyksiä
- Potilailla, joilla on uusiutunut sairaus, on oltava alle 5 prosenttia perifeerisiä blasteja
- Potilailla, joilla on vakaa sairaus, on oltava alle 10 prosenttia perifeerisiä blasteja
- Potilaat, joiden luuytimen blastien määrä on alle kaksinkertaistunut hypometyloivan aineen hoidon aloittamisen ja seulontapäivän välillä
- Koehenkilöt, joiden on suoritettava seulonta 1 -käynti vähintään 28 päivän ja enintään 90 päivän kuluessa atsasitidiini- tai desitabiinihoidon päättymisestä. Tutkittavat, jotka ovat ylittäneet 90 päivän ikkunan, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan sponsorin kanssa.
- Kohteet, joiden ECOG-tila on 0, 1 tai 2
- Potilaat, joilla on vähintään yksi sytopenia (ANC <1000/μl, verihiutaleiden määrä <75 000/μl, Hgb <11g/dl tai punasolujen siirtoriippuvuus)
Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:
parantuminen tai molekyylivaste atsasitidiinihoidon jälkeen
- CMML-potilaat, joiden valkosolujen määrä on > 13 x 109/l
- Akuutti promyelosyyttinen leukemia (FAB M3 -luokitus)
- Hallitsematon väliaikainen sairaus
- Aktiivinen pahanlaatuisuus, paitsi tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan tai rintojen in situ -syöpä
- Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti C -viruksen (HCV) tai hepatiitti B -viruksen (HBV) historia tai positiivinen ihmisen T-lymfosyyttivirukselle (HTLV) tai kuppalle. • Aktiivinen autoimmuunisairaus
- Kliinisesti merkittävä ei-hematologinen toksisuus aiemman kemoterapian jälkeen, joka on korkeampi kuin luokka 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) mukaan (v 4.0)
- Potilaat, jotka tarvitsevat hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysia
- Raskaana olevat ja imettävät naiset
- Koehenkilöt, jotka eivät halua tai pysty käyttämään riittäviä ehkäisyä seulonnassa ja koko tutkimuksen ajan
- Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus ilman täydellistä toipumista viimeisten 28 päivän aikana ennen seulontaa
- Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä syklofosfamidille, fludarabiinille, metyyliprednisolonille tai IL-2:lle (interleukiini-2)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Geenimodifioidut WT1 TCR-transdusoidut T-solut
Yksi annos WT1 TCR-transdusoituja T-soluja (≤ 2 x 107/kg) annetaan suonensisäisesti (i.v.) protokollassa määritellyn lymfodepletiivisen hoito-ohjelman mukaisesti.
Lisäksi jokaiselle kohteelle annetaan päivittäisiä ihonalaisia IL-2-injektioita (1 x 106 yksikköä/m2 ihonalaisesti (s.c.)) 5 päivän ajan samanaikaisesti ATIMP-infuusion jälkeen.
|
Geeniterapia: Autologiset WT1 TCR:llä transdusoidut T-solut annetaan suonensisäisellä infuusiolla
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Turvallisuus geenimodifioidun WT1 TCR T-soluhoidon jälkeen mitattuna epäillyillä odottamattomilla vakavilla haittavaikutuksilla (SUSARS)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
|
Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttavat yhden tai useamman IWG-vastekriteerin geenimodifioidun WT1 TCR T-soluhoidon jälkeen
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Geenimodifioidun WT1 TCR -hoidon turvallisuus ja siedettävyys kliinisillä laboratorioparametreilla ja haittatapahtumilla mitattuna
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
|
|
WT1 TCR -hoidon tehokkuus mitattuna hematologisella paranemisella, kokonaisremissionopeudella, ytimen remissiolla, sytogeneettisellä vasteella, molekyylivasteella, stabiililla taudilla, AML-transformaatiolla, etenemisvapaalla, tapahtumattomalla ja kokonaiseloonjäämisellä
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Hematologinen vaste (perifeerinen veri): Hematologinen vaste arvioidaan hematologisten tulosten ja koehenkilölle annettujen punasolujen/verihiutalesiirtojen lukumäärän perusteella. Ydinvaste: Luuytimen aspiraatin ja/tai biopsian morfologiset tulokset kirjataan ja niistä arvioidaan yhdessä perifeerisen veren vasteen kanssa Sytogeneettinen vaste: sytogeneettiset arvioinnit suoritetaan tutkimuksen aikana saaduille luuytimen aspiraateille/biopsioille. Molekyylivaste: molekyyliprofiilin arvioinnit suoritetaan kokeen aikana saaduille luuytimen aspiraateille/biopsioille. Sairausvaste: Tutkija määrittää vasteen (CR, PR, stabiili sairaus (SD), PD/TF) WT1-transdusoitujen T-solujen antamiseen luuytimen blastimäärän ja perifeerisen veren arvioinnin perusteella. Tutkija tarkastelee, arvioi ja kirjaa tutkittavan sairauden tapahtumat, etenemisen ja eloonjäämisen. |
12 kuukautta
|
|
Geenimodifioidun WT1-TCR-hoidon tekninen toteutettavuus potilailla, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myeloidinen leukemia (AML).
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
|
|
WT1 TCR-transdusoitujen T-solujen pysyvyys
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Infusoitujen WT1 TCR-transdusoitujen T-solujen pysyvyys Vβ2.1- ja tetrameerivärjäyksellä ja PCR Vβ2.1- ja TCR-vektorifragmenteille.
|
12 kuukautta
|
|
WT1 TCR-transdusoitujen T-solujen toiminnallisuus ja fenotyyppi
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Toiminta arvioidaan mittaamalla antigeenispesifinen solunsisäinen sytokiinituotanto vasteena kohdesoluille, jotka ilmentävät HLA-A*201-alleeleja sekä WT1:tä.
Pintojen erilaistuminen ja muistifenotyyppi määritetään käyttämällä moniparametrista virtaussytometriaa.
|
12 kuukautta
|
|
WT1-transkriptianalyysi AML/MDS-soluissa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
WT1-yli-ilmentymistä käytetään perifeerisen veren ja BMA-näytteiden sairauden seurannan mittana.
RT-qPCR:ää käytetään WT1-transkriptien havaitsemiseen.
|
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Emma Morris, MD, University College London Hospitals
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- D-00272-CT2014002
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .